La posologie actuelle d'aztreonam–avibactam repose sur une dose de charge (DC) de 2g/0.67g, suivie d'une dose d'entretien de 1.5g/0.5g chez les patients dont le DFG > 50 gt; 50 ml/min, et de 0.75g/0.225g chez les patients dont le DFG est compris entre 30 et 50 ml/min. Toutefois, la seule forme galénique disponible correspond à des flacons de 1.5g/0.5g d'aztréonam–avibactam, entraînant un gaspillage médicamenteux lors de l'administration de la DC. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail était d'évaluer, par pharmacocinétique de population (PopPK) et simulations de Monte Carlo, si une DC réduite à 1.5g/0.5g permettait d'atteindre les objectifs pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD).

Le modèle de PopPK le plus récent publié par Xie et al. a été implémenté à l'aide du logiciel R via le package mrgsolve pour les deux molécules. Des simulations de Monte Carlo ont été réalisées chez 10000 patients virtuels selon quatre schémas posologiques combinant une DC standard ou réduite et une dose d'entretien adaptée à la fonction rénale. Les concentrations plasmatiques ont été simulées de la première administration jusqu'à la fin du deuxième jour, compte tenu des demi-vies courtes des deux molécules. Les concentrations résiduelles (C₀), l'aire sous la courbe (AUC) et la probabilité d'atteinte de cible (PTA) ont été comparées entre les différents schémas posologiques.

Chez les patients ayant un DFG > 50 gt; 50 mL/min, la réduction de la DC n'a eu qu'un impact modeste sur les C₀ [médiane (Q1–Q3)] après la première dose d'entretien, passant de 8,6 (3,5–17,7) à 8,1 (3,4–16,9) mg/L pour l'aztréonam par exemple. L'exposition précoce (AUC _0-24h ) était modérément diminuée, de 1281±497 à 1200±464 mg·h/L pour l'aztréonam et de 276±118 à 258±110 mg·h/L pour l'avibactam, tandis que l'exposition à l'état d'équilibre (AUC _24-48h ) restait identique entre les schémas posologiques. Les différences de PTA étaient modestes ( < 5%) et transitoires. Chez les patients présentant un DFG compris entre 30 et 50 mL/min, la réduction de la DC entraînait une diminution limitée des C₀ de 28,3 (16,2–43,1) à 24,2 (14,1–36,5) mg/L après la première dose d'entretien. L'AUC _0-24h diminuait également, de 1438±524 à 1286±467 mg·h/L pour l'aztréonam et de 456±182 à 404±162 mg·h/L pour l'avibactam. L'AUC _24-48h restait, ici aussi, identique entre les schémas posologiques Les différences de PTA, qui pouvaient atteindre 10% après la première dose d'entretien selon les cibles considérées, s'atténuaient nettement après la deuxième dose ( < 5%) et devenaient négligeables dès la troisième dose d'entretien.

La réduction de la DC n'avait qu'un impact transitoire sur l'exposition précoce et ne compromettait pas les performances PK et PD. Ces résultats soutiennent une adaptation de la DC afin de limiter le gaspillage médicamenteux dans le contexte médico-économique actuel et devront être confirmés par des études en conditions réelles d'utilisation.