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Living drug delivery systems including probiotics, engineered microbial therapeutics, and live biotherapeutic products represent a rapidly emerging therapeutic modality whose behavior fundamentally diverges from the assumptions underlying classical pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK/PD). Unlike chemically defined, non-replicating drugs, living therapeutics persist, replicate, adapt, and generate bioactive molecules in situ, such that therapeutic exposure is not externally imposed but biologically generated over time. As a result, administered dose functions only as an initiating condition, while realized exposure emerges from population dynamics, ecological establishment, spatial localization, and regulated functional output. These properties render concentration-based PK/PD frameworks insufficient for predicting efficacy, safety, and controllability of living drug carriers. We introduce pharmaco-microdynamics (PMD) as a quantitative delivery-science framework designed to define, measure, and control exposure for living therapeutics. PMD is operationalized through a set of formal metrics including the functional exposure integral (F-AUC), colonization efficiency (CE), residence-time-weighted activity (RTWA), effective functional concentration (EFC50), and the genetic stability index (GSI)that serve as living-system analogues of AUC, bioavailability, mean residence time, EC50, and product-identity specifications. PMD reconceptualizes exposure as a time-integrated biological process governed by four interdependent axes: population kinetics, functional output kinetics, spatial pharmacology, and evolutionary dynamics. By integrating principles from pharmacology, microbial ecology, synthetic biology, biomaterials science, and systems modeling, PMD provides an operational vocabulary for translating adaptive biological agents into predictable and engineerable delivery systems. We further delineate PMD from adjacent frameworks such as quantitative systems pharmacology (QSP) and ecological microbiome modeling, and critically discuss boundary conditions under which classical PK/PD remains applicable to non-replicating or transient microbial interventions. This review critically examines the limitations of classical PK/PD in modeling living drug carriers, formalizes the core principles of PMD, and illustrates them through three quantitative case studies: SYNB1618 for phenylketonuria, synchronized-lysis bacterial tumor therapies, and fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridioides difficile infection. Regulatory and clinical implications are addressed, emphasizing the need to shift from dose- and concentration-centric evaluation toward functional biomarkers, persistence metrics, and model-informed assessment of biological activity. Collectively, pharmaco-microdynamics establishes a unifying conceptual and quantitative foundation for the rational development of living medicines.

Les systèmes de délivrance de médicaments vivants, incluant les probiotiques, les thérapeutiques microbiennes ingénierées et les produits biothérapeutiques vivants, représentent une modalité thérapeutique émergente dont le comportement diverge fondamentalement des hypothèses sous-jacentes à la pharmacocinétique et à la pharmacodynamie classiques (PK/PD). Contrairement aux médicaments chimiquement définis et non réplicatifs, les thérapeutiques vivantes persistent, se répliquent, s’adaptent et génèrent des molécules bioactives in situ, de sorte que l’exposition thérapeutique n’est pas imposée de l’extérieur mais générée biologiquement au cours du temps.

Par conséquent, la dose administrée agit uniquement comme une condition initiale, tandis que l’exposition réelle émerge de la dynamique des populations, de l’établissement écologique, de la localisation spatiale et de la production fonctionnelle régulée. Ces propriétés rendent les cadres PK/PD basés sur la concentration insuffisants pour prédire l’efficacité, la sécurité et la contrôlabilité des vecteurs médicamenteux vivants.

Nous introduisons la pharmaco-microdynamique (PMD) comme un cadre quantitatif de science de la délivrance conçu pour définir, mesurer et contrôler l’exposition des thérapeutiques vivantes. La PMD est opérationnalisée à travers un ensemble de métriques formelles incluant l’intégrale d’exposition fonctionnelle (F-AUC), l’efficacité de colonisation (CE), l’activité pondérée par le temps de résidence (RTWA), la concentration fonctionnelle effective (EFC50) et l’indice de stabilité génétique (GSI), qui constituent des analogues des paramètres classiques tels que l’AUC, la biodisponibilité, le temps de résidence moyen, l’EC50 et les spécifications d’identité du produit.

La PMD reconceptualise l’exposition comme un processus biologique intégré dans le temps, gouverné par quatre axes interdépendants : la cinétique des populations, la cinétique de la production fonctionnelle, la pharmacologie spatiale et la dynamique évolutive. En intégrant des principes issus de la pharmacologie, de l’écologie microbienne, de la biologie synthétique, de la science des biomatériaux et de la modélisation des systèmes, la PMD fournit un vocabulaire opérationnel pour traduire des agents biologiques adaptatifs en systèmes de délivrance prévisibles et modulables.

Nous distinguons également la PMD de cadres connexes tels que la pharmacologie des systèmes quantitatifs (QSP) et la modélisation écologique du microbiome, et discutons de manière critique les conditions limites dans lesquelles la PK/PD classique reste applicable aux interventions microbiennes non réplicatives ou transitoires. Cette revue examine les limites de la PK/PD classique dans la modélisation des vecteurs médicamenteux vivants, formalise les principes fondamentaux de la PMD et les illustre à travers trois études de cas quantitatives : SYNB1618 pour la phénylcétonurie, les thérapies tumorales bactériennes à lyse synchronisée, et la transplantation de microbiote fécal pour l’infection récurrente à Clostridioides difficile.

Les implications réglementaires et cliniques sont également abordées, en soulignant la nécessité de passer d’une évaluation centrée sur la dose et la concentration vers des biomarqueurs fonctionnels, des métriques de persistance et une évaluation informée par des modèles de l’activité biologique. Dans l’ensemble, la pharmaco-microdynamique établit une base conceptuelle et quantitative unificatrice pour le développement rationnel des médicaments vivants.