La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative de l'adulte, caractérisée par une mort progressive des motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière. Si la majorité des cas de SLA sont sporadiques, environ 10 % sont familiaux. Ces dernières années, des études de génétique ont montré qu'un nombre significatif de cas apparemment isolés dans des familles, et donc considérés comme sporadiques, présentent en fait une mutation pathogène. Le diagnostic génétique, aussi appelé diagnostic moléculaire de la SLA, repose sur l'analyse systématique du gène C9orf72, suivi de l'étude d'un panel de gènes par séquençage d'acide désoxyribonucléique (ADN) à haut débit, permettant d'indiquer la présence d'une mutation pathogène causale de la maladie, de variants de signification incertaine, ou l'absence de mutation. L'identification d'une mutation causale chez un patient avec SLA oriente le conseil génétique, le suivi des apparentés et, dans de trop rares cas, encore à ce jour l'accès à des traitements ciblés, comme le tofersen, ou à des essais cliniques. La SLA doit être envisagée dans un continuum clinique et génétique incluant d'autres pathologies, notamment les démences frontotemporales. Les tests génétiques chez les apparentés asymptomatiques nécessitent un accompagnement psychologique avant et après les tests, notamment en raison de la pénétrance incomplète de certaines mutations. Enfin, les nouvelles approches génétiques, incluant le séquençage d'exome ou de génome entier, ouvrent la voie à une médecine personnalisée, à un diagnostic plus précis et possiblement des perspectives thérapeutiques ciblées pour chaque patient.