Major depressive disorder remains a leading cause of disability worldwide, and current antidepressant treatments are limited by a delayed onset of action, modest remission rates, and residual symptoms. Emerging evidence suggests that selective targeting of specific serotonergic receptors may offer faster and more precise therapeutic strategies. Among these targets, the serotonin type 4 (5-HT ₄ ) receptor has gained increasing attention due to its involvement in corticolimbic circuits regulating mood, cognition, and stress responses. Preclinical studies demonstrate that 5-HT ₄ receptor agonists produce rapid antidepressant- and anxiolytic-like effects, accompanied by early neuroplastic adaptations. Prucalopride, a highly selective 5-HT ₄ receptor agonist approved for chronic idiopathic constipation, has recently emerged as a promising candidate for drug repurposing in psychiatry. Converging evidence from animal models, experimental human studies, and epidemiological analyses suggest that prucalopride may modulate mood-related neural circuits and cognitive processes. This perspective discusses the translational potential of 5-HT ₄ receptor agonism as a novel therapeutic avenue for mood disorders.

Le trouble dépressif majeur demeure la première cause d’incapacité dans le monde et les traitements antidépresseurs actuels sont limités par un délai d’action retardé, des taux de rémission modérés ainsi que la persistance des symptômes résiduels. Les données récentes suggèrent que le ciblage sélectif de certains récepteurs sérotoninergiques pourrait présenter une stratégie thérapeutique plus rapide et précise. Parmi ces cibles thérapeutiques, le récepteur sérotoninergique de type 4 (5-HT ₄ ) suscite un intérêt croissant dû à son implication dans les circuits cortico-limbiques impliqués dans la régulation de l’humeur. Les études précliniques montrent que les agonistes du récepteur 5-HT ₄  présentent des effets de type antidépresseur et anxiolytique rapides accompagnés d’adaptations neuroplastiques précoces. Le prucalopride, un agoniste sélectif du récepteur 5-HT ₄  utilisé dans le traitement de la constipation idiopathique chronique, s’est récemment imposé comme un candidat prometteur pour le repositionnement thérapeutique en psychiatrie. Des données convergentes issues de modèles animaux, d’études expérimentales chez l’humain et d’analyses épidémiologiques suggèrent que le prucalopride modulerait des circuits neuronaux impliqués dans la régulation de l’humeur ainsi que dans certains processus cognitifs. Cette perspective traite du potentiel translationnel de l’agonisme du récepteur 5-HT ₄  en tant que nouvelle piste thérapeutique pour la prise en charge des troubles de l’humeur.