Les cellules peuvent adopter des états distincts indépendamment d’altérations génétiques, un processus biologique communément appelé « plasticité cellulaire ». L’acquisition de ces états distincts se caractérise par la surexpression de la glycoprotéine membranaire CD44 au cours du développement, de l’immunité et du cancer. Bien que souvent décrite comme un marqueur de surface cellulaire, la fonction moléculaire de CD44 est restée insaisissable pendant un demi-siècle. Nous avons découvert que CD44 médie l’absorption de certains métaux, notamment le cuivre et le fer, de façon dépendante des hyaluronates dans divers types de tissus. Ce mécanisme d’endocytose des métaux permet l’activation des cellules immunitaires et l’acquisition d’un état résistant aux médicaments par les cellules cancéreuses (adaptation cellulaire). L’augmentation du cuivre(II) dans les mitochondries entretient le cycle rédox du NAD(H), favorisant la production de métabolites qui co-régulent la programmation épigénétique de l’identité cellulaire. En revanche, l’augmentation du fer dans le noyau cellulaire alimente l’activité de déméthylases spécifiques dépendantes du fer et de l’alpha-cétoglutarate, permettant l’expression de programmes transcriptionnels particuliers. Nous avons développé de nouvelles classes de petites molécules qui interfèrent sélectivement avec ces processus chimiques catalysés par les métaux dans les cellules. L’inactivation du cuivre(II) mitochondrial empêche l’inflammation aiguë in vivo, démontrant que le contrôle de l’adaptation cellulaire procure des bénéfices thérapeutiques. À l’inverse, l’activation pharmacologique du fer lysosomal induit la ferroptose dans les cellules cancéreuses persistantes tolérantes aux médicaments, influençant la progression tumorale. Ces résultats révèlent l’existence d’un mécanisme universel d’absorption des ions métalliques, ainsi que leur rôle clé dans la régulation de l’adaptation cellulaire, ouvrant ainsi des perspectives pour le développement de thérapies innovantes.

Cells can adopt distinct states independently of genetic alterations, a biological process commonly referred to as ‘cell-state transition’. Acquisition of distinct cell states is characterized by the upregulation of the plasma membrane glycoprotein CD44 in development, immunity and cancer. Although often described as a cell-surface marker, the molecular function of CD44 has remained elusive for half-a-century. We found that CD44 mediates the uptake of specific metal ions, including copper and iron using hyaluronate carriers in various tissue types. This glycan-mediated metal endocytosis mechanism enables immune cell activation and acquisition of a drug-tolerant state of cancer cells (cell adaptation). Increase of copper(II) in mitochondria sustains NAD(H) redox cycling, promoting the production of metabolites that co-regulate the epigenetic programming of cell identity. In contrast, increase of iron in the cell nucleus fuels the activity of specific iron- and ketoglutarate-dependent demethylases, enabling specific transcriptional programs. We developed new classes of small molecules that selectively interfere with these metal-catalyzed chemical processes in cells. Inactivating mitochondrial copper(II) prevents acute inflammation in vivo demonstrating that control of cell-state transition confers therapeutic benefits. Pharmacological activation of lysosomal iron, on the other hand, induces ferroptosis in drug-tolerant persister cancer cells, impacting tumor progression. These findings illuminate a universal metal ion uptake mechanism and the critical role of metal ions as regulators of cell adaptation, paving the way towards the development of next generation therapeutics.