L’autorisation de mise sur le marché européenne de plusieurs anticorps monoclonaux dirigés contre l’amyloïde (lecanemab, donanemab) marque un tournant dans l’histoire thérapeutique de la maladie d’Alzheimer (MA), en apportant pour la première fois un bénéfice clinique mesurable sur le déclin cognitif et fonctionnel au stade de MA débutante. En s’appuyant sur l’hypothèse de la cascade amyloïde, ces immunothérapies ont montré qu’une réduction substantielle de la charge amyloïde s’accompagne d’un ralentissement du déclin, mais au prix d’effets indésirables spécifiques (ARIA) et d’exigences logistiques importantes pour les systèmes de santé. Ce progrès survient après deux décennies d’essais anti-amyloïde majoritairement négatifs et interroge à la fois la portée réelle de l’effet, la place de l’amyloïde dans la physiopathologie globale de la MA et les critères d’évaluation retenus par les agences de régulation. L’article propose une mise au point clinique et méthodologique sur ces traitements (population cible, bilan pré-thérapeutique, suivi, gestion des risques), discute la dissonance entre données de phase 3, autorisations de mise sur le marché et décisions des autorités de santé, et explore les perspectives: nouvelle génération d’anticorps à profil de sécurité amélioré, développement de stratégies combinées avec cibles tau et neuroinflammatoires, et intégration de ces approches dans une prise en charge multimodale.

The recent European marketing authorisation of several monoclonal antibodies targeting amyloid (lecanemab, donanemab) represents a turning point in the therapeutic history of Alzheimer's disease (AD), providing for the first time a measurable clinical benefit on cognitive and functional decline at the stage of early AD. Building on the amyloid cascade hypothesis, these immunotherapies have shown that substantial reduction of amyloid burden can be associated with a slowing of decline, but at the cost of specific adverse events (ARIA) and considerable logistical requirements for health-care systems. This progress comes after two decades of largely negative anti-amyloid trials and raises questions about the true magnitude and clinical relevance of the effect, the role of amyloid within the broader pathophysiology of AD, and the evaluation criteria used by regulatory and health technology assessment agencies. This article provides a clinical and methodological update on these treatments (target population, baseline work-up, monitoring, risk management), discusses the dissonance between phase 3 data, regulatory approvals and decisions by health authorities, and explores future perspectives: next-generation antibodies with improved safety profiles, combined strategies targeting tau pathology and neuroinflammation, and integration of these approaches into comprehensive, multimodal care pathways.