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FTO mediated glycolytic metabolism for papillary renal cell carcinoma immune evasion - 07/11/26

Doi : 10.1016/j.biopha.2026.120009 
Catarina Guimarães-Teixeira a, b, c, d, Sandra P. Nunes a, b, c, e, f, Alberto Bueno-Costa g, Laura Martinez-Verbo g, Iola F. Duarte h, Íris R. Carriço a, b, c, d, Daniela Barros-Silva a, b, c, João Lobo a, b, c, i, j, Rui Henrique a, b, c, i, j, Manel Esteller g, k, l, m, Vera Miranda-Gonçalves a, b, c, i, 1, Carmen Jerónimo a, b, c, i, ⁎, 1
a Cancer Biology and Epigenetics Group, IPO Porto Research Center, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), Porto, Portugal 
b RISE Associate Laboratory (Health Research Network), Portugal 
c Porto Comprehensive Cancer Centre Raquel Seruca (Porto.CCC Raquel Seruca), Porto, Portugal 
d PhD Programme in Pathology & Molecular Genetics, ICBAS-School of Medicine & Biomedical Sciences-University of Porto, Porto, Portugal 
e Molecular Oncology Unit, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spain 
f Biomedical Research Institute I+12, University Hospital "12 de Octubre", Madrid, Spain 
g Cancer Epigenetics Group, Josep Carreras Leukemia Research Institute (IJC), Badalona, Barcelona, Catalonia, Spain 
h Department of Chemistry, CICECO – Aveiro Institute of Materials and LAQV-REQUIMTE, University of Aveiro, Aveiro, Portugal 
i Department of Pathology and Molecular Immunology, ICBAS-School of Medicine & Biomedical Sciences, University of Porto, Porto, Portugal 
j Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), Porto, Portugal 
k Centro de Investigación Biomedica en Red Cancer (CIBERONC), Madrid, Spain 
l Institucio Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona, Catalonia, Spain 
m Physiological Sciences Department, School of Medicine and Health Sciences, University of Barcelona (UB), Barcelona, Catalonia, Spain 

⁎ Correspondence to: Cancer Biology and Epigenetics Group, Research Center, Portuguese Oncology Institute of Porto, Porto 4200-072, Portugal. Cancer Biology and Epigenetics Group, Research Center, Portuguese Oncology Institute of Porto Porto 4200-072 Portugal

Abstract

N6-methyladenosine (m6A) methylation is the predominant internal modification in eukaryotic mRNA, characterized by the methylation of adenosine at the nitrogen-6 position. A key m6A demethylase, the Fat Mass and Obesity-associated protein (FTO) play a significant role in metabolism. Renal cell carcinoma (RCC), particularly papillary RCC, is characterized by increased glucose uptake and a shift towards anaerobic glycolysis, commonly known as the “Warburg effect”. This study investigates the role of FTO in glycolytic reprogramming and immune evasion in RCC. FTO disruption resulted in a Lactate Dehydrogenase A (LDHA) expression downregulation, followed by lactate production reduction and CD8 + T cells activation. Furthermore, FTO pharmacological inhibition by DAC51 promoted CD8 + T cell activation, also resulting in increased apoptotic activity. These findings reveal a novel role for FTO in regulating tumor metabolism and immune escape in pRCC, highlighting its potential as a therapeutic target for cancer immunotherapy.

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Graphical Abstract




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Highlights

•
FTO plays a crucial role in glycolytic metabolism regulation in pRCC.
•
FTO silencing decreases LDHA expression and enhancing CD8 + T cell activation.
•
Pharmacological inhibition of FTO promotes CD8 + T cell activation and increases apoptotic activity.
•
Targeting FTO emerges as a potential strategy for improving cancer immunotherapy in pRCC.

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Keywords : Papillary renal cell carcinoma, M6A methylation, Glycolytic metabolism, CD8 + T cell activation , Immune evasion


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