La carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) représente le site majeur de contrôle de l’oxydation des acides gras à chaîne longue (AGCL) du fait de sa capacité à être inhibée par le malonyl-CoA, premier intermédiaire de la lipogenèse. Dans le foie d’animaux obèses ou diabétiques, l’existence d’une lipogenèse accrue conduit à une augmentation du malonyl-CoA qui entraîne une diminution de l’oxydation mitochondriale des AGCL.

Nous avons développé un nouveau modèle de souris transgéniques (Tg-CPT1mt) exprimant spécifiquement dans le foie (promoteur de la transthyrétine) une CPT1 insensible au malonyl-CoA (CPT1mt).

L’expression homozygote de la CPT1mt entraîne une létalité embryonnaire. Chez les souris hétérozygotes à l’état nourri, l’expression de la CPT1mt entraîne une diminution de la sensibilité de la CPT1 hépatique vis-à-vis du malonyl-CoA similaire à celle observée après un jeûne chez des souris témoins (WT). À l’âge de 3 mois, les souris Tg-CPT1mt présentent à l’état nourri des concentrations circulantes de triglycérides et d’acides gras libres significativement plus faibles que chez les souris WT. Chez les souris Tg-CPT1mt âgées de 10 mois, seule la triglycéridémie est diminuée et ceci s’accompagne d’une diminution du poids corporel. Quel que soit leur âge, les souris Tg-CPT1mt ont à l’état nourri une diminution du poids des tissus adipeux (épididymaire, viscéral et sous cutané) et du contenu hépatique en glycogène. De plus, la glycémie des souris Tg-CPT1mt est plus faible à l’état nourri comme à l’état à jeun. Seules les souris Tg-CPT1mt âgées de 10 mois ont une tolérance au glucose et une sensibilité à l’insuline améliorées. Chez ces souris, des expériences de clamp euglycémique-hyperinsulinémique suggèrent que la diminution de la glycémie observée ne résulte pas d’une diminution de la production hépatique de glucose, mais d’une amélioration de l’utilisation basale de glucose.

Ces résultats suggèrent que les souris Tg-CPT1mt présentent un phénotype évolutif et constituent un modèle pertinent pour l’étude des conséquences d’une augmentation de l’oxydation des AGCL dans le foie sur l’obésité, l’insulinorésistance et la stéatose hépatique.