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L008 Défaut de différenciation veino-lymphatique embyonnaire par modulation de l’ARN interférence - 17/04/09

Doi : 10.1016/S1875-2136(09)72423-4 
S. Gauvrit 1, J. Philippe 1, A. Patel 2, E. Honore 2, N. Debili 3, I. Godin 3, S. Germain 1, 4
1 Inserm U833 — Collège de France, Paris, France 
2 IPMC-CNRS, Valbonne, France 
3 Inserm U790, Institut Gustave Roussy-PR1, Villejuif, France 
4 Service d’Hématologie Biologique A, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France 

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Résumé

L’ARN interférence, mécanisme de régulation de l’expression des gènes, est médiée par les siARNs et les microARNs, ARN non-codants de 20 à 22 nucléotides affectant la régulation post-transcriptionnelle d’ARNm cibles avec lesquels ils s’apparient.

La RNase DICER est une enzyme centrale de la biosynthèse des siARNs et microARNs. Les souris dont le gène dicer est invalidé ont un phénotype complexe, et meurent très tôt pendant le développement, notamment à cause d’un défaut d’angiogenèse.

Afin d’étudier l’ARN interférence au cours de l’angiogenèse embryonnaire, des souris dont le gène dicer est floxé (mutant conditionnel) sont croisées avec des souris exprimant la recombinase Cre, de manière constitutive, sous le contrôle du promoteur du gène tie2, dirigeant ainsi son expression dans les cellules endothéliales (CE) et les cellules hématopiétiques.

Nos résultats montrent que l’invalidation de dicer sous le contrôle du promoteur du gène tie2 entraine une mortalité embryonnaire suite à un œdème et des hémorragies au treizième jour du développement (E13,5). L’analyse histologique montre des vaisseaux lymphatiques remplis de sang, suggérant une mauvaise séparation du réseau sanguin et lymphatique. Cette hypothèse est étudiée par marquage des vaisseaux lymphatiques (LYVE-1) et des vaisseaux sanguins (PECAM) sur embryon entier et peaux isolées à différents stades précédant la mort.

Ces embryons présentent également un problème de développement du foie, probablement dû à l’activité du promoteur tie2 dans les lignées hématopoiétiques. La mise en culture de ces foies fœtaux à E13,5 révèle une atteinte des précurseurs hématopoétiques.

L’étude de ces précurseurs à des stades plus précoces (E8,5) est en cours au laboratoire.

Nos résultats démontrent donc un rôle important de l’ARN interférence dans le contrôle épigénétique de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse embryonnaire mais également dans le développement de l’hématopoièse, suggérant son implication dans la différenciation veino-lymphangiogenèse, dont les mécanismes moléculaires seront discutés.

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Vol 102 - N° S1

P. S120 - mars 2009 Retour au numéro
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