Circadian rhythms are endogenous oscillations that occur with a period close to 24 h in nearly all living organisms. These rhythms originate from the negative autoregulation of gene expression. Deterministic models based on such genetic regulatory processes account for the occurrence of circadian rhythms in constant environmental conditions (e.g., constant darkness), for entrainment of these rhythms by light-dark cycles, and for their phase-shifting by light pulses. When the numbers of protein and mRNA molecules involved in the oscillations are small, as may occur in cellular conditions, it becomes necessary to resort to stochastic simulations to assess the influence of molecular noise on circadian oscillations. We address the effect of molecular noise by considering the stochastic version of a deterministic model previously proposed for circadian oscillations of the PER and TIM proteins and their mRNAs in Drosophila. The model is based on repression of the per and tim genes by a complex between the PER and TIM proteins. Numerical simulations of the stochastic version of the model are performed by means of the Gillespie method. The predictions of the stochastic approach compare well with those of the deterministic model with respect both to sustained oscillations of the limit cycle type and to the influence of the proximity from a bifurcation point beyond which the system evolves to a stable steady state. Stochastic simulations indicate that robust circadian oscillations can emerge at the cellular level even when the maximum numbers of mRNA and protein molecules involved in the oscillations are of the order of only a few tens or hundreds. The stochastic model also reproduces the evolution to a strange attractor in conditions where the deterministic PER-TIM model admits chaotic behaviour. The difference between periodic oscillations of the limit cycle type and aperiodic oscillations (i.e. chaos) persists in the presence of molecular noise, as shown by means of Poincaré sections. The progressive obliteration of periodicity observed as the number of molecules decreases can thus be distinguished from the aperiodicity originating from chaotic dynamics. As long as the numbers of molecules involved in the oscillations remain sufficiently large (of the order of a few tens or hundreds, or more), stochastic models therefore provide good agreement with the predictions of the deterministic model for circadian rhythms. To cite this article: D. Gonze et al., C. R. Biologies 326 (2003).

Les rythmes circadiens sont des oscillations endogènes qui se produisent avec une période proche de 24 h chez la plupart des organismes vivants. Ces rythmes résultent de l'autorégulation négative de l'expression de gènes de l'horloge circadienne. Des modèles déterministes fondés sur de tels processus de régulation génétique rendent compte de l'existence de rythmes circadiens dans des conditions d'environnement constant (par exemple, l'obscurité continue), de l'entraînement de ces rythmes par des cycles lumière-obscurité, et de leur déphasage par des impulsions de lumière. Lorsque le nombre de molécules d'ARN messagers et de protéines impliquées dans le mécanisme des oscillations est faible, comme cela peut se produire dans les conditions cellulaires, il devient nécessaire de recourir à des simulations stochastiques pour déterminer l'influence du bruit moléculaire sur les rythmes circadiens. Nous étudions l'effet du bruit moléculaire en considérant la version stochastique d'un modèle déterministe précédemment proposé pour les oscillations circadiennes des protéines PER et TIM et de leurs ARN messagers chez la drosophile. Ce modèle est fondé sur la répression des gènes per et tim par un complexe entre les protéines PER et TIM. Les simulations numériques de la version stochastique de ce modèle sont effectuées au moyen de la méthode de Gillespie. Les prédictions de l'approche stochastique sont en accord avec celles fournies par l'approche déterministe, tant pour ce qui concerne les oscillations entretenues de type cycle limite que pour l'influence de la proximité d'un point de bifurcation au-delà duquel le système évolue vers un état stationnaire stable. Les simulations stochastiques indiquent que des rythmes circadiens robustes peuvent émerger au niveau cellulaire déjà lorsque le nombre maximum de molécules d'ARN messagers et de protéines impliquées dans les oscillations est de l'ordre de quelques dizaines ou centaines seulement. Le modèle stochastique reproduit également l'évolution vers un attracteur étrange dans les conditions où le modèle déterministe PER-TIM admet un comportement chaotique. La différence entre les oscillations périodiques de type cycle limite et les oscillations apériodiques - c'est-à-dire le chaos - persiste en présence de bruit moléculaire, comme l'indiquent les sections de Poincaré obtenues pour les deux types de comportement dynamique. La disparition progressive de la périodicité, qu'on observe à mesure que le nombre de molécules diminue, peut donc être distinguée de l'apériodicité résultant de la dynamique chaotique. Aussi longtemps que le nombre de molécules impliquées dans les oscillations demeure suffisamment grand (de l'ordre de quelques dizaines, centaines, ou plus), les modèles stochastiques fournissent ainsi un bon accord avec les prédictions des modèles déterministes pour les rythmes circadiens. Pour citer cet article : D. Gonze et al., C. R. Biologies 326 (2003).