Un grand nombre de données met en évidence une surreprésentation des peptides amyloïdes présentant une extrémité N-terminale tronquée et ce sont les espèces d’Aβ détectables le plus précocement dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le premier résidu de la séquence du peptide amyloïde est un acide aspartique, nous avons donc testé l’aminopeptidase A (APA) comme candidate pour l’excision de cet acide aminé. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence un effet protecteur des inhibiteurs spécifiques de l’APA (EC33 et pl302) sur l’extrémité N-terminale du peptide amyloïde sécrété par des cellules surexprimant une forme mutée de la βAPP. Cette protection a pu être démontrée par l’emploi de l’anticorps FCA18 spécifique de l’extrémité N-terminale 1 libre. A l’inverse, le pl250, inhibiteur spécifique de l’aminopeptidase M, ne protège pas l’extrémité N-terminale d’Aβ de la dégradation. Nous avons ensuite montré que la surexpression de l’APA réduit nettement l’immunoréactivité Aβ détectée après une expérience de production in vitro à partir du substrat recombinant, C100. De plus, l’APA recombinante est bien capable de dégrader le peptide Aβ1-40 synthétique et cette dégradation, abolie par les inhibiteurs, est modulable par le calcium. De manière intéressante, nous avons établi que l’inhibition de l’APA réduit l’activation de la caspase-3 après induction de l’apoptose par la staurosporine dans des fibroblastes murins sauvages, ce qui n’est pas observé dans des fibroblastes dépourvus de βAPP et d’APLP2. Ces résultats suggèrent un rôle protecteur de peptide amyloïde endogène sous sa forme intacte. En effet, l’inhibiteur EC33 ne module pas l’activation de la caspase-3 dans des lignées cellulaires surexprimant des formes sauvages ou mutées de la βAPP qui, par conséquent, sécrètent des concentrations élevées d’Aβ. Nos résultats sont la première démonstration de l’implication de l’aminopeptidase A dans la dégradation N-terminale du peptide amyloïde. Nous avons également pu démontrer que le peptide Aβ est protecteur lorsqu’il est intact et à des concentrations physiologiques tandis que la dégradation N-terminale abolie cette fonction.