Le foie est exposé aux composés bactériens affluant par translocation bactérienne secondaire à la perméabilité intestinale. NOD1, un récepteur cytosolique pour les bactéries, régule les interrelations entre l’immunité innée et adaptative, ainsi que la migration des polynucléaires neutrophiles (PMN) au cours des pathologies intestinales. Le rôle de NOD1 aux cours des pathologies hépatiques dépendantes des PMN est inconnu. Le but de cette étude était d’explorer le rôle de NOD1 dans les lésions hépatiques induites par les PMN.

1) Les foies de souris Nod1^+/+ et Nod1^-/- exposés au CCl4 ont été examinés ; 2) les principales fonctions du PMN (migration, phagocytose) isolés de souris Nod1^+/+ et Nod1^-/- ont été étudiées. L’étude de la migration a été réalisée en chambre de Boyden en utilisant des chimioattractants (fMLP, KC, LIX and MIP2). La capacité de phagocytose a été évaluée par Phagotest^® (Orpegen Pharma, Heidelberg, Germany) ; 3) En termes de mécanismes, nous avons étudié les principales voies de signalisation de l’inflammation (p38, JNK and NF-κB) dans les PMN et l’expression de CD11b à la surface des PMN par FACS.

NOD1 était exprimé dans les hépatocytes et les PMN aux niveaux ARNm et protéique. Dans le modèle d’hépatite au CCl4, nous avons montré que : 1) les foies des souris Nod1^−/− présentaient une diminution de 50 % de l’infiltration des zones de nécrose par les PMN par rapport à leurs contrôles à 12, 18 et 24 heures. Une plus faible infiltration par les PMN était également observée chez les souris Nod1^-/- en utilisant le modèle de péritonite induite par le thioglycolate. Il n’existait pas de différence en terme d’expression hépatique d’ARNm des chimiokines (KC, LIX, MIP2) entre les souris Nod1^+/+ et Nod1^−/− ; 2) Il n’existait pas de déficit constitutif hématologique périphérique (formule sanguine) ou central (granuloblaste médullaire) chez les souris Nod1^−/−. Grâce aux études ex vivo nous avons étudié les fonctions du PMN : a) les PMN isolés de souris Nod1^−/− présentaient une diminution de 90 % de leur capacité de migration par rapport à leur contrôles ; b) Le FK565, un puissant ligand de NOD1, augmentait significativement la migration des PMN humains ; c) la capacité de phagocytose des souris Nod1^−/− était réduite de plus de 50 % par rapport aux Nod1^+/+ (46 % vs 100 % ; p<0,001). Ces résultats suggèrent un déficit de recrutement et de phagocytose des PMN lié à l’absence de NOD1. 3) En termes de mécanismes : a) suite à une stimulation par FK565 ou de fMLP, les activités de p38, JNK et NF-κB étaient diminuées dans les PMN Nod1^−/− ; b) l’expression de CD11b à la surface des PMN Nod1^−/− était diminuée par rapport aux Nod1^+/+ (21,2 % vs 52,1 % ; p<0,001).

Cette étude met en évidence l’implication de NOD1 dans la migration des PMN vers le foie. Sur le plan des mécanismes, l’absence de NOD1 conduit à l’altération des fonctions du PMN. Ce récepteur pourrait représenter une cible intéressante pour contrôler les lésions hépatiques induites par les PMN au cours de la maladie alcoolique du foie et des stéatopathies.