Le butyrate, acides gras à chaîne courte (AGCC), module de nombreuse fonctions digestives (muqueuse, immunitaire, motricité). Néanmoins, son impact à long terme sur le système nerveux entérique (SNE), régulateur clef des fonctions digestives, reste à ce jour inconnu. Aussi, le but de cette étude était 1) de caractériser les effets et mécanismes du butyrate sur la plasticité du phenotype neurochimique des neurones entériques et 2) les consequences fonctionnelles sur la modulation par le SNE de la réponse contractile colique.

Des perfusions intra-caecales d’AGCC (butyrate, propionate, acétate) ont été réalisées sur des rats pendant 48 heures. Après euthanasie, des whole mounts contenant le muscle longitudinal/plexus myentérique du côlon proximal ont été réalisés. En parallèle, des cultures primaires de SNE de rat ont été traitées avec différentes concentrations de butyrate ou d’agents pharmacologiques [inhibiteur d’histones désacétylases (trichostatine, TSA), inhibiteur de Src (PP2, Su6656)]. L’implication des transporteurs des monocarboxylates (MCT1, 2, 3 et 4) dans les effets du butyrate a été étudiée par des approches imunohistochimique ou de siRNA. Le phénotype des neurones entériques a été déterminé au moyen d’anticorps dirigé contre la ChAT (Choline Acétyltransférase), la NOS (Nitric Oxyde Synthase), Hu (marqueur neuronal), ou l’histone H3 acétylée (lysine 9). Enfin, l’étude fonctionnelle a été réalisée sur des strips de muscles circulaires coliques incubées avec ou sans butyrate pendant 24 heures. La réponse contractile isométrique à une stimulation électrique du SNE (EFS) a été mesurée en chambre d’organe en présence ou absence d’un inhibiteur de NOS (L-NAME ; 5.10^-4 M) ou d’un inhibiteur des récepteurs muscariniques (atropine ; 10^-6 M).

La perfusion in vivo de butyrate, mais pas d’acétate ou propionate, induisait une augmentation dose-dépendante de la proportion de neurones ChAT-immunoréactifs (IR) sans modifier celle des neurones NOS-IR. Le traitement de cultures primaires du SNE par le butyrate reproduisait ces effets de façon dose-dépendante dès 500μm de butyrate. La présence de MCT2 a été mise en évidence sur les neurons entériques. D’autre part, l’induction du phénotype cholinergique par le butyrate était significativement réduite après transfection de la culture primaire du SNE par des siRNA MCT2. De plus, les effets du butyrate ont été reproduits par la TSA et associés à une augmentation de l’acétylation de l’histone en H3 dans les neurones. Enfin, les effets du butyrate sur le phénotype ont été bloqués par des inhibiteurs de Src (PP2 et SU). Finalement, le traitement par le butyrate de muscles circulaires coliques entraînait une augmentation de la réponse contractile induite par l’EFS qui était bloquée par l’atropine.

Nos résultats montrent que le butyrate induit une plasticité du phénotype cholinergique du SNE via les transporteurs MCT2 et une voie Src dépendante. Ces résultats posent les bases rationnelles de l’utilisation de fibres butyrogènes pour induire un phénotype pro-kinétique du SNE.