La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie dégénérative des motoneurones qui conduit inévitablement au décès en moyenne trois à cinq ans après le début des symptômes. Le pronostic de cette pathologie est essentiellement lié aux complications respiratoires. Plusieurs études récentes ont mis en évidence une susceptibilité motoneuronale particulière à l’hypoxie dans les modèles murins de SLA : (i) il existerait une altération précoce, préclinique, de la barrière hémato-encéphalique et spinale ; et (ii) des anomalies qualitatives et quantitatives de plusieurs facteurs angiogéniques ont également été mises en évidence chez l’animal (vascular endothelial growth factor [VEGF], angiogénine). Peu de résultats ont néanmoins été répliqués chez l’homme, chez qui il faut tenir compte de l’existence de deux types d’hypoxémies : une hypoxémie chronique, définie par une pression partielle en O₂ inférieure à 60 % à distance de toute décompensation respiratoire, associée à une diminution de la capacité vitale, et une hypoxémie intermittente, caractérisée par des épisodes de désaturation répétées avec ré-oxygénation. Ces deux voies sont complémentaires et mettent en jeu des réponses différentes au niveau cellulaire : (i) la voie du facteur de transcription sensible à l’hypoxie (HIF-1 et -2) pour l’hypoxie prolongée ; et (ii) la voie du facteur de transcription nucléaire kappa B (NFκ-B) et des médiateurs inflammatoires pour les épisodes d’hypoxémies intermittentes. Les dosages des taux de différents médiateurs dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de SLA sporadique, à divers stades évolutifs de la maladie (VEGF, angiogénine [ANG], angiopoiétine-2 [ANG-2], érythropoïétine [EPO], interleukine-6 [IL-6], tumor necrosis factor alpha [TNF-⍺] et PGE-2) ont mis en évidence des anomalies électives de la voie HIF-1/VEGF/ANG chez les patients atteints de SLA hypoxémiques par rapport aux témoins neurologiques. Les taux d’IL-6, de TNF-⍺, d’ANG-2 et de PGE-2 étaient élevés chez les patients SLA et corrélés à la sévérité de l’hypoxie, ce qui pourrait témoigner d’un mécanisme de compensation. En pratique clinique, ces constatations renforcent l’intérêt de l’instauration précoce d’une ventilation non invasive afin de lutter précocement contre ces phénomènes hypoxiques qui apparaissent délétères chez les patients atteints de SLA.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder of upper and lower motorneurons, leading to death in 3 to 5 years. Respiratory insufficiency and hypoxemia are closely linked during the clinical course of ALS. Chronic respiratory insufficiency and hypoxemia generally occur late in the disease course but rapid episodes of intermittent hypoxemia followed by reoxygenation can occur early and insidiously. Two pathways are involved in the response to hypoxemia: (i) hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and VEGF/HIF-2 and an erythropoietin (EPO) mediated pathway, in response to prolonged hypoxemia; and (ii) nuclear factor κ-B (NFκ-B) during acute hypoxemia followed by reoxygenation episodes, inducing inflammatory mediators: interleukin-6 (IL-6), TNF-⍺, cyclo oxygenase-2 (COX-2) and prostaglandin E-2 (PGE-2). Our aim was to specify the role of the different functional pathways of response to hypoxemia in sporadic ALS patients, compared with neurological controls and according to the level of hypoxemia. We report the results of several studies of hypoxemic and/or inflammatory mediators in the cerebrospinal fluid (CSF) from ALS patients, according to their respiratory status, showing a selective defect of HIF-1 mediated angiogenic factors (VEGF and angiogenin [ANG]) during chronic hypoxia in sporadic ALS patients, compared to hypoxemic neurological controls; contrasting with an early activation of the NFκ-B pathway since the isolated desaturation stage (IL-6, TNF-⍺, PGE-2, angiopoietin-2) in the same cohort of sporadic ALS patients. All these results are consistent with a selective impairment of the HIF-1 pathway during chronic hypoxemia in ALS patients. Inflammatory mediators were strongly elevated, since the early stage of the disease until chronic hypoxemia, suggesting a compensatory mechanism.