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Exercices - 22/09/11

Doi : 10.1016/B978-2-294-08900-8.50061-2 
CHAPITRE 1. PARASYMPATHOMIMÉTIQUES

1. Quel est l’effet muscarinique de l’acétylcholine sur le système cardiovasculaire?

L’acétylcholine agit en activant les récepteurs M2 couplés à une protéine Gi. On observe une diminution de la force des contractions cardiaques, un ralentissement cardiaque, une vasodilatation périphérique et de l’hypotension. Sur le cœur les effets sont dits inotrope et chronotrope négatifs.

2. Après atropine l’acétylcholine a un effet cardio-vasculaire; lequel et quel est le mécanisme invoqué?

L’effet cardiovasculaire est de type hypertenseur avec augmentation de la force des contractions cardiaques, une accélération cardiaque et une vasoconstriction. Le phénomène s’explique par activation des récepteurs nicotiniques des ganglions et des fibres post-ganglionnaires sympathiques, de la médullosurrénale avec libération d’adrénaline.

3. Détailler l’action centrale de l’acétylcholine sur le cortex, la moelle, les organes sensoriels.

L’acétylcholine stimule le cortex cérébral et le diencéphale. Elle accroît les réflexes médullaires polysynaptiques par action sur les interneurones de la moelle. Elle diminue les réflexes monosynaptiques. Elle excite les chimiorécepteurs et les éléments sensoriels. Elle active les récepteurs muscariniques M1 dans les synapses neurono-neuroniques.

4. Quelle est l’action de l’ésérine sur les fibres lisses?

L’ésérine est un parasympathomimétique indirect inhibiteur de l’acétylcholinestérase et des cholinestérases. Elle est dite anticholinestérasique. Elle permet l’accumulation d’acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses parasympathiques. Elle entraîne une contraction des fibres intestinales, une augmentation du péristaltisme intestinal, une contraction du sphincter irien (myosis), une dilatation des fibres lisses vasculaires déterminant une hypotension artérielle.

5. La rivastigmine, le donépézil, la tacrine sont des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Quel est leur site d’action thérapeutique et quels sont les effets secondaires liés à leur mécanisme d’action commun?

Ces trois produits ont un site d’action central grâce à leur passage de la barrière hémato-méningée. Leur utilisation est le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Par leur effet cholinergique indirect, ils entraînent des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, salivation) liés à l’augmentation d’acétylcholine.

CHAPITRE 2. PARASYMPATHOLYTIQUES ET SPASMOLYTIQUES

1. Quels sont les effets de l’atropine sur les bronches et le tractus gastrointestinal?

L’atropine prévient le bronchospasme à l’acétylcholine, est bronchodilatatrice et tarit la sécrétion bronchique. Sur le tractus gastro-intestinal, l’atropine tarit la sécrétion salivaire (sensation de sécheresse de la bouche), diminue la sécrétion gastrique et la sécrétion biliaire. Elle diminue le tonus et les mouvements péristaltiques du tractus gastro-intestinal et de la vésicule biliaire. Elle antagonise les effets contracturants de l’acétylcholine mais non de l’histamine.

2. Quelles sont les principales contre-indications des médicaments atropiniques?

Les médicaments atropiniques sont contre-indiqués dans le glaucome par fermeture d’angle et dans les rétentions d’urine par hypertrophie de la prostate.

3. Quelles sont les indications thérapeutiques de la scopolamine?

La scopolamine est associée à la morphine comme préanesthésique. Elle est anticholinergique avec une action centrale sur le système pallido-strié. À ce titre on l’a utilisée dans la maladie de Parkinson. Elle a une action antinauséeuse dans le mal des transports. Elle est présentée en dispositif transdermique: Scopoderm.

4. Par quel mécanisme l’oméprazole agit-il dans les ulcères gastroduodénaux?

L’oméprazole diminue la sécrétion d’acide chlorhydrique par les cellules bordantes de la muqueuse stomacale en inhibant l’ATPase membranaire qui induit l’échange entre l’ion potassium et l’ion hydrogène nécessaire à la formation de l’acide chlorhydrique. Il agit au stade ultime de la stimulation par l’acétylcholine, l’histamine, la gastrine. C’est un inhibiteur de la pompe à protons.

5. Distinguer les spasmolytiques neurotropes des spasmolytiques musculotropes. Donner un exemple dans chaque série.

Les spasmolytiques neurotropes sont des médicaments anticholinergiques qui diminuent les effets de l’acétylcholine. Ils lèvent les spasmes des coliques hépatiques, néphrétiques, diminuent les diarrhées spasmodiques. L’atropine est un spasmolytique neurotrope.

Les spasmolytiques musculotropes agissent en inhibant la phosphodiestérase, augmentent la teneur en AMP cyclique de la cellule et diminuent l’entrée du calcium dans la cellule. Ils lèvent les spasmes du tube digestif, des voies biliaires (coliques hépatiques), de l’uretère (coliques nephrétiques), des vaisseaux artériolaires, des bronches. La papavérine est un spasmolytique musculotrope.

CHAPITRE 3. SYMPATHOMIMÉTIQUES

1. Décrire les effets d’une stimulation adrénergique sur l’iris, le cœur, les vaisseaux, les glandes salivaires.

La stimulation adrénergique entraîne une contraction du muscle dilatateur irien d’où une mydriase active, une accélération et un renforcement des battements cardiaques, une contraction des fibres lisses des vaisseaux d’où vasoconstriction et hypertension, une sécrétion de salive épaisse et peu abondante.

2. Quel est le rôle du récepteur ⍺2-présynaptique dans la transmission nerveuse noradrénergique?

Ce rôle est important dans le système sympathique du cerveau. Le récepteur ⍺2 est couplée à une protéine Gi, d’où diminution de l’activité de l’adénylcydase et diminution de l’AMPc cellulaire.

Stimulé, le récepteur ⍺2-présynaptique inhibe la sécrétion de noradrénaline dans la synapse: exemple l’effet de la clonidine.

Inhibé, le récepteur ⍺2-présynaptique stimule la sécrétion de noradrénaline dans la fente synaptique: exemple l’effet de l’yohimbine.

3. Distinguer les récepteurs adrénergiques β1, β2 et β3.

Les récepteurs adrénergiques β sont couplés à une protéine G qui stimule l’adénylcyclase et augmente la concentration d’AMPc dans le cytosol. Les récepteurs β1 stimulés entraînent les effets cardiaques chronotrope et inotrope positifs, le relâchement des fibres lisses du tube digestif et la glycogénolyse musculaire. Les récepteurs β2 stimulés entraînent la dilatation des bronchioles, le relâchement des fibres lisses des vaisseaux et de l’utérus. Les récepteurs β3 stimulés induisent la lipolyse dans les adipocytes.

4. Quels sont les effets des agonistes β2-adrénergiques sur les bronches et sur l’utérus? Donner un exemple d’agoniste.

Les agonistes β2-adrénergiques entraînent une bronchodilatation et une diminution des sécrétions bronchiques. Leur effet est utilisé pour soulager la crise d’asthme. Ce sont des relaxants utérins, prescrits pour diminuer les contractions utérines prématurées de la grossesse. Ils sont dits « tocolytiques ».

Le salbutamol est utilisé dans l’asthme et dans les menaces d’accouchement prématuré.

5. Quel est l’effet antihypertenseur des agonistes2-adrénergiques centraux?

Les agonistes ⍺2-adrénegiques centraux inhibent la sécrétion de noradrénaline au niveau du bulbe. Ils entraînent un ralentissement cardiaque, une chute du tonus sympathique et une baisse du débit sanguin.

6. Quel est l’avantage des agonistes I1/⍺2 en regard des effets secondaires de la clonidine?

La rilménidine, la moxonidine induisent moins de somnolence et de phénomène de bouche sèche que la clonidine et pas de rebondissement tensionnel à l’arrêt brutal du traitement.

7. Quelles sont les indications thérapeutiques de la dobutamine?

La dobutamine possède un effet β1-adrénergique sur le cœur, surtout sur la force des contractions. Elle est administrée en perfusion intraveineuse lente dans l’infarctus du myocarde, les embolies pulmonaires graves. Elle est contre-indiquée dans les cardiomyopathies obstructives.

CHAPITRE 4. SYMPATHOLYTIQUES

1. Décrire les effets cardiovasculaires des adrénolytiques ⍺1. Citer un adrénolytique ⍺1 type.

Les adrénolytiques ⍺1 provoquent la chute de la pression artérielle accentuée en position verticale, ils inversent l’hypertension provoquée par l’adrénaline mais n’inversent pas l’hypertension provoquée par la noradrénaline, préviennent les arythmies par l’adrénaline ou la noradrénaline.

La prazosine est considérée comme l’antagoniste adrénergique ⍺1 type.

2. Quelle est l’indication thérapeutique de l’ergotamine, adrénolytique alpha, extraite de l’ergot de seigle?

L’ergotamine est sympatholytique à forte dose, mais sympathomimétique à faible dose. Elle est agoniste partiel des catécholamines et de la sérotonine. L’indication thérapeutique est la crise migraineuse, l’ergotamine étant associée à la caféine seule ou associée à la caféine et à un antihistiminique H1. Cette thérapeutique est symptomatique et empirique.

3. Quels sont les effets des bêtabloqueurs cardiosélectifs? Citer un βbloqueur cardiosélectif.

Les β-bloqueurs cardiosélectifs ralentissent le cœur par une action inhibitrice sur le récepteur adrénergique β1. Ils agissent peu ou pas sur le récepteur adrénergique β2 localisé dans la musculature lisse bronchique. Les β-bloqueurs cardiosélectifs présentent moins d’effets secondaires bronchoconstricteurs. L’acébutolol est un β-bloqueur cardiosélectif sans effet bronchoconstricteur, utilisé dans l’hypertension et les tachyarythmies.

4. Quelles sont les contre-indications du propranolol?

Le propranolol, bêtabloqueur type, est contre-indiqué dans l’asthme, l’insuffisance cardiaque non compensée par les digitaliques, les bradycardies, le bloc auriculo ventriculaire, l’ulcère gastro-duodénal en évolution. L’association aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est à proscrire. L’association au vérapamil, antiarythmique de classe IV (inhibiteur des canaux calciques) est contre-indiquée: cette association entraîne une dépression cardiaque.

5. Décrire les effets du propranolol sur le cœur.

Le propranolol, inhibiteur des récepteurs β1-adrénergiques du cœur, abaisse la fréquence cardiaque et diminue la force des contractions cardiaques, en conséquence, il réduit la consommation d’oxygène par le myocarde. Il diminue le débit coronaire par inhibition de la dilatation coronaire. Il empêche les arythmies provoquées par les catécholamines et par les digitaliques. Le propranolol est dont antihypertenseur, antiangoreux, antiarythmique par son action de blocage des récepteurs β1-adrénergiques cardiaques. Il est bradycardisant.

CHAPITRE 5. SYMPATHOPLÉGIQUES

1. Quels sont le rôle et l’intérêt des inhibiteurs de la dopadécarboxylase?

La carbidopa et le bensérazide, inhibiteurs de la dopadécarboxylase, bloquent la décarboxylation périphérique de la dopa, permettant un passage plus important de la dopa dans le système nerveux central pour sa biotransformation en dopamine dans le cas de la maladie de Parkinson.

2. Quels sont les effets pharmacologiques d’une déplétion des stocks de catécholamine par la réserpine?

Les effets pharmacologiques sont l’hypotension, l’hypothermie, la ptose palpébrale pour les effets directs. On observe des troubles digestifs type diarrhée, par l’effet parasympathique seul présent, par perte de l’effet sympathique.

3. Quel est le facteur limitant de la biosynthèse de la noradrénaline?

Le facteur limitant de la biosynthèse de la noradrénaline est l’activité de l’enzyme tyrosine hydroxylase sous la dépendance de la teneur en noradrénaline du cytoplasme du neurone noradrénergique.

CHAPITRE 6. EXCITOGANGLIONNAIRES ET GANGLIOPLÉGIQUES

1. Quelles sont les actions de la nicotine sur le système nerveux central?

La nicotine est un stimulant du système nerveux central. Elle provoque des tremblements et des convulsions. Elle désynchronise le tracé de l’électroencéphalogramme. Elle stimule la substance réticulée du mésencéphale. C’est un agoniste des récepteurs dits nicotiniques de l’acétylcholine. Les effets centraux de la nicotine sont supprimés par un ganglioplégique qui traverse la barrière hémato-méningée: la mécamylamine.

2. Quelle est l’action des ganglioplégiques sur la stimulation du système nerveux autonome par la nicotine?

Les ganglioplégiques bloquent la transmission nerveuse au niveau des ganglions du système nerveux autonome. Sur l’intestin, la nicotine provoque une contraction violente par stimulation des ganglions parasympathiques puis un relâchement par stimulation des ganglions sympathiques. Donnés préalablement, les ganglioplégiques suppriment les effets excitoganglionnaires de la nicotine.

CHAPITRE 7. ANESTHÉSIQUES GÉNÉRAUX

1. Quels sont les stades de l’anesthésie générale?

L’anesthésie générale s’installe progressivement. On distingue un stade d’analgésie, un stade d’excitation par inhibition des centres corticaux et perte de la conscience, un stade chirurgical caractérisé par une résolution musculaire et la perte du réflexe oculaire palpébral puis du réflexe pupillaire. À ce stade on maintient l’anesthésie sans passer à un stade toxique.

2. Quels sont les accidents de l’anesthésie générale?

Les accidents peuvent être respiratoires, cardiaques, vasculaires :

Accidents respiratoires: apnée, spasmes laryngés ou pharyngés, atélectasie (collapsus des alvéoles).
Accidents cardiaques: syncope laryngoréflexe par stimulation du nerf trijumeau; syncope adrénalinochloroformique: fibrillation cardiaque par sensibilisation à la noradrénaline par les anesthésiques volatils halogénés.
Accidents vasculaires: choc anaphylactique avec hypotension, fuite plasmatique, hémo-concentration.

3. Quels sont les avantages du protoxyde d’azote en anesthésie générale?

Le protoxye d’azote est employé en mélange à 15% d’oxygène pour obtenir une anesthésie légère. Il présente une induction d’anesthésie rapide et un éveil rapide. Il est bien toléré par les voies respiratoires et le cœur. Il est utilisé en association avec d’autres anesthésiques généraux, en relais.

4. Quel est le mécanisme d’action du propofol, anesthésique général par voie intraveineuse?

Le propofol, ou di-isopropylphénol, administré par voie intraveineuse, entraîne rapidement une anesthésie générale de brève durée. C’est un activateur du récepteur gaba 1 et un inhibiteur des récepteurs des acides aminés excitateurs: acides aspartique et glutamique.

5. Quels sont les avantages des adjuvants de l’anesthésie générale?

Les adjuvants de l’anesthésie générale, anticholinergiques, morphiniques, antiémétiques, curarisants, permettent de diminuer les doses de l’anesthésique général. Il minimisent les risques de syncope, atténuent la phase d’excitation, permettent une bonne résolution musculaire et une diminution de la douleur au réveil.

CHAPITRE 8. HYPNOTIQUES

1. Décrire les effets centraux du phénobarbital.

Le phénobarbital entraîne la dépression du système nerveux central qui va de la sédation au coma. Il diminue l’excitabilité des centres nerveux. Il entraîne le sommeil, raccourcit le temps d’endormissement et la quantité totale de sommeil paradoxal. Il est anticonvulsivant. Il est potentialisé par l’alcool éthylique, les neuroleptiques, la réserpine. Il antagonise les convulsions provoquées par la strychnine, la picrotoxine, le pentétrazol, la toxine tétanique.

2. Citer deux benzodiazépines hypnotiques. Expliquer le mécanisme de leur action.

Le nitrazépam et le flunitrazépam sont des benzodiazépines indiquées comme hypnotiques. Ils procurent un sommeil qui conserve l’activité onirique. Ils dépriment la formation réticulée du mésencephale. Ce sont des ligands du récepteur Gaba A. Stimulé par les benzodiazépines, le récepteur Gaba A entraîne une hyper-polarisation de la membrane neuronale par ouverture du canal chlorure et une diminution de l’excitabilité nerveuse, d’où la sédation.

3. Quels sont les avantages du zolpidem, hypnotique dérivé des imidazopyridines?

Le zolpidem est un hypnotique agoniste du récepteur Gaba A comme les barbituriques et les benzodiazépines. Il respecte les différentes phases du sommeil, sommeil profond et sommeil paradoxal. Il n’entraîne pas le phénomène de somnolence au réveil comme les barbituriques, ni la perte transitoire de la mémoire comme les benzodiazépines (mémoire dite antérograde).

4. Citer deux dérivés des phénothiazines utilisées comme hypnotiques.

Les phénothiazines sont neuroleptiques, antihistaminiques H1 et hypnotiques.

Les phénothiazines sont sédatives et induisent le sommeil. La prométhazine et l’alimémazine sont administrées par voie orale sous forme de sirop ou de comprimés.

CHAPITRE 9. ANTIÉPILEPTIQUES

1. Quel est le danger de surdosage de la phénytoïne?

La phénytoïne est un antiépilieptique utilisé dans le grand mal. Sa posologie doit être bien ajustée. La phénytoïne est lentement absorbée par le tube digestif. Elle se lie aux protéines plasmatiques dans la proportion de 90 %. La phénytoïne est métabolisée par hydroxylation. Le système oxydatif est rapidement saturé. La concentration de la forme libre, seule active, augmente brutalement. La concentration sanguine active est de 5 à 15 microgrammes/mL de plasma, la concentration toxique de 20 à 30 microgrammes/mL. En cas de surdosage on observe des tremblements, des troubles de la coordination motrice, de l’agitation, de la confusion et des difficultés d’élocution.

2. Préciser les indications de la carbamazépine.

La carbamazépine est un iminodibenzyle, proche de l’imipramine, antidépresseur tricyclique. La carbamazépine est indiquée dans le grand mal épileptique, l’épilepsie psychomotrice. Elle est légèrement myorelaxante et tranquillisante. Elle est aussi indiquée dans les névralgies du trijumeau, les névralgies faciales.

3. Citer deux anticonvulsivants gabaergiques. Expliquer le mécanisme de leur action.

Le vigabatrin est un analogue du gaba qui inhibe la gabatransaminase ou gaba-T. Le valproate de sodium augmente le taux de gaba dans le cerveau par action sur la glutamate décarboxylase (GAD).

4. Décrire les effets indésirables d’un traitement prolongé par le phénobarbital.

Le traitement du grand mal épileptique par le phénobarbital doit être prolongé sinon les crises deviennent plus fréquentes.

On observe des effets secondaires: urticaire, éruptions cutanées, dermatites érythémateuses, œdèmes de la face et des paupières, douleurs articulaires dites rhumatisme barbituriqu.

Le phénobarbital stimule l’alanine-synthétase qui contrôle la synthèse de l’acide amino-delta-lévulinique, premier stade de la synthèse des porphyrines: c’est pourquoi le phénobarbital est contre-indiqué dans les porphyries.

CHAPITRE 10. ANTIPARKINSONIENS

1. Quelle est la justification d’un traitement par les antiparkinsoniens anticholinergiques?

Dans la maladie de Parkinson les neurones dopaminergiques nigro-striataux sont atteints. L’équilibre entre les deux neuromédiateurs, acétylcholine et dopamine, est détruit en faveur de l’acétylcholine. L’abus des neuroleptiques, antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, reproduit les symptômes de la maladie de Parkinson: akinésie, hypertonie, tremblements. La scopolamine, le trihexyphénidyle, le bipéridène sont indiqués dans les syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques et dans la maladie de Parkinson elle-même.

2. Par quel mécanisme la L-DOPA est-elle un antiparkinsonien?

Dans la maladie de Parkinson il y a un défaut de fonctionnement des neurones dopaminergiques de la substance noire. La dioxyphénylalanine (DOPA) traverse la barrière hématoencéphalique, est décarboxydée en dopamine dans le cerveau et permet un meilleur fonctionnement du système nigro-strié.

3. Quels sont les effets latéraux de la L-DOPA?

Les effets latéraux de la L-DOPA sont d’ordre:

1
digestif: nausées, vomissements;
2
cardiovasculaires: hypotension orthostatique, arythmie (traitée par les β-bloqueurs);
3
psychiques: agitation, insomnie, anxiété, hallucinations, hypersexualité;
4
neurologiques: dyskinésie choréiforme (traitée par la vitamine B6, coferment de la dopadécarboxylase).

4. Quelles sont les contre-indications de la L-DOPA?

La L-DOPA est contre-indiquée dans les affections cardio-vasculaires décompensées, dans les psychoses, les névroses, les insuffisances rénales et hépatiques.

5. En dehors de la L-DOPA, citer deux antiparkinsoniens à action dopaminergique.

La bromocriptine, l’amantadine, le lisuride sont des antiparkinsoniens à action dopaminergique, souvent associés à la L-DOPA pour en diminuer les doses et les effets latéraux.

CHAPITRE 11. MYORELAXANTS

1. Quelles sont les indications des myorelaxants? Citer deux myorelaxants.

Les myorelaxants sont des médicaments qui diminuent le tonus musculaire par une action au niveau des centres mésencéphaliques, bulbaires ou médullaires. Ils n’agissent pas sur la plaque motrice. Ils sont utilisés dans les états de contracture des muscles squelettiques, dans les spasmes musculaires douloureux d’origine traumatique (foulures, entorses) dans les affections neurologiques: hémiplégie, paraplégie spasmodique. La méphénesine, le baclofène, le thiocolchicoside sont myorelaxant.

2. Décrire le mécanisme de l’action myorelaxante du baclofène.

Le baclofène est un dérivé lipophile du gaba (parachlorophénylgaba). Il est agoniste des récepteurs Gaba B situés dans la moelle épinière. Il provoque une diminution des décharges des fibres motrices alpha et des fibres motrices gamma intervenant dans le circuit réflexe dit « boucle gamma ». Il entraîne de l’hypotonie et une paralysie flasque. Il potentialise les sédatifs: benzodiazépines, neuroleptiques, morphiniques.

CHAPITRE 12. CURARISANTS

1. Distinguer les curarisants antidépolarisants et les curarisants dépolarisants.

Les curarisants antidépolarisants ont été appelés pachycurares, curarimimétiques. Ils entrent en compétition avec l’acétylcholine au niveau de la plaque motrice du muscle strié. Ils se fixent sur les récepteurs nicotiniques postsynaptiques de la plaque motrice et les rendent insensibles à l’acétylcholine. Le blocage de la conduction est levé quand la quantité d’acétylcholine dans l’espace sous-neural augmente par inhibition de l’acétylcholinestérase en présence d’ésérine ou de néostigmine. Le type en est la D-tubocurarine.

Les curarisants dépolarisants ont été appelés leptocurares, acétylcholinomimétiques. Ils prennent la place de l’acétylcholine dans les récepteurs nicotiniques post-synaptiques de la plaque motrice et entraînent une contraction brève des fibres musculaires (fasciculations) puis une dépolarisation prolongée de la plaque motrice: ils résistent à l’action de l’acétylcholine-estérase. La dépolarisation étant prolongée la conduction neuromusculaire ne se fait plus. Le muscle reste paralysé. Le seul curarisant dépolarisant en usage est le suxaméthonium.

2. Quelles sont les indications thérapeutiques de la D-tubocurarine?

La D-tubocurarine est indiquée comme adjuvant de l’anesthésie générale dans les interventions chirurgicales abdominales, endothoraciques, traumatisantes. Elle améliore la résolution musculaire et permet de réduire la profondeur de l’anesthésie.

3. Décrire les accidents provoqués par l’administration de curarisants antidépolarisants.

Les curarisants antidépolarisants peuvent entraîner une paralysie respiratoire, une hypopnée généralisée après curarisation, une hypotension par libération d’histamine à partir du foie, de la peau, du tissu conjonctif, un choc anaphylactique. Il faut disposer d’aide à la respiration artificielle lorsqu’on les utilise.

4. Citer deux curarisants antidépolarisants utilisés dans l’intubation trachéale.

Les curarisants antidépolarisants utilisés dans l’intubation trachéale sont des curarisants d’hémisynthèse qui présentent des fonctions ammonium quaternaire et sont dérivés du cycle stéroide ou du cycle benzoisoquinoléine. Leur action curarisante est brève. On connaît le rocuronium, le mivacurium.

CHAPITRE 13. ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

1. Quelles sont les conséquences de l’activation du récepteur mû des opioïdes?

Le récepteur mû est activé par la morphine. Il est couplé à une protéine Gi qui inhibe l’adénylate-cyclase, diminue le taux d’AMPc, entraîne une ouverture des canaux potassiques et une fermeture de canaux calciques de la membrane axonale. On connaît deux sous-types du récepteur mû: le sous-type mû1 qui, activé, détermine l’analgésie et le sous-type mû2 qui entraîne la dépression respiratoire et la constipation.

2. Citer et distinguer par un de leurs ligands les récepteurs des opioïdes.

On connaît les récepteurs mû, delta, kappa. Le récepteur mû a pour ligand spécifique la morphine ; activé, il détermine analgésie, euphorie, dépression respiratoire, constipation. Le récepteur delta a pour ligand spécifique la D-ala-Dleucine enképhaline (DADLE). Le récepteur kappa a pour ligand spécifique la kétocyclazocine. Les récepteurs delta et kappa, activés, déterminent l’analgésie.

3. Quel est le mécanisme de l’action des agonistes-antagonistes morphiniques? Donner deux exemples.

Les agonistes morphiniques déterminent une analgésie et une dépression respiratoire par activation des récepteurs mû. Les antagonistes morphiniques antagonisent l’analgésie et la dépression respiratoire. Certains morphiniques sont agonistes-antagonistes, c’est-à-dire qu’ils provoquent l’analgésie avec peu de dépression respiratoire. On attribue cette double propriété à une activation différentielle des récepteurs des opioïdes. On connaît la cyclazocine, le nubain, la buprénorphine.

4. Quels sont les effets secondaires de la morphine sur la respiration, le transit intestinal, l’œil?

La morphine diminue la sensibilité du centre respiratoire au gaz carbonique. Elle déprime la respiration, provoque l’apparition du rythme respiratoire dit de Cheyne-Stokes. Elle ralentit le transit intestinal et entraîne une constipation tenace.

Elle détermine une contraction des fibres musculaires du sphincter irien et un myosis « en tête d’épingle ».

5. Quel est le mécanisme de la pharmacodépendance aux morphiniques?

Les morphiniques déterminent un déplacement d’endorphines et une diminution de leur synthèse par l’organisme. Ils remplacent les endorphines sur les récepteurs des opioïdes. La synthèse protéique de ces récepteurs est diminuée par l’accumulation des substances morphiniques exogènes. L’interruption de l’administration de morphiniques entraîne la crise d’abstinence par manque d’endorphines sur les récepteurs des opioïdes.

6. Quelle est l’indication principale de la méthadone?

La méthadone est un analgésique narcotique de synthèse dérivé de la diphénylbutanone. Elle est administrée par voie orale dans la cure de désintoxication à l’héroïne. Elle induit l’analgésie, la constipation, la dépression respiratoire, le myosis, mais elle entraîne une dépendance lente à s’établir et à disparaître. Cette dépendance, moins contraignante et moins débilitante que la dépendance à l’héroïne permet une reprise des activités sociales.

CHAPITRE 14. ANALGÉSIQUES ANTIPYRÉTIQUES

1. Décrire les propriétés du paracétamol. Donner deux exemples d’association avec d’autres principes actifs.

Le paracétamol est le métabolite actif de l’acétanilide et de la phénacétine. Il inhibe la prostaglandine synthétase du cerveau. Il est analgésique, antipyrétique mais il n’est pas anti-inflammatoire. Il est associé à des analgésiques narcotiques comme le dextropropoxyhène ou la codéine, d’autres analgésiques antipyrétiques comme l’aspirine; il est associé aux antihistaminiques H1, ou à la caféine.

2. Quel est le mécanisme de l’action antipyrétique de l’aspirine?

L’aspirine empêche la formation de prostaglandines PGE1 et PGE2 hyperthermisantes qui agiraient sur l’hypothalamus comme médiateurs de l’hyperthermie. Elle inhibe la transformation de l’endoperoxyde en prostaglandines par blocage de la prostaglandine synthétase. Elle accroît la déperdition de chaleur par vasodilatation cutanée.

3. Quelles sont les indications thérapeutiques de l’aspirine?

L’aspirine est indiquée dans les états fébriles, les grippes, les céphalées, les névralgies, les douleurs inflammatoires en tant que analgésique antipyrétique, aux doses orales de 0,5g.

À dose plus élevée elle est indiquée comme anti-inflammatoire dans les affections rhumatismales aux doses de 2 à 4g par voie orale et par jour.

Elle est indiquée comme antiagrégant plaquettaire aux doses de 75 à 300mg per os et par jour en prévention ou en traitement des thromboses artérielles.

4. Quels sont les effets secondaires de l’aspirine?

À dose répétée, l’aspirine peut provoquer des hémorragies gastriques par contact direct avec la muqueuse gastrique. Elle entraîne parfois des vomissements, des bourdonnements d’oreille, une surdité passagère, des céphalées. Chez les asthmatiques elle peut provoquer des rhinorhées et des bronchospasmes. Chez l’enfant, on a observé des accidents allergiques avec œdème de la glotte; à forte dose, elle provoque des accidents d’alcalose et d’acidocétose et parfois des hyperthermies par découplage de la phosphorylation oxydative.

CHAPITRE 15. ANESTHÉSIQUES LOCAUX

1. Décrire les modalités de l’anesthésie de surface, d’infiltration, de conduction.

Dans l’anesthésie de surface, l’anesthésique local est déposé sur les muqueuses oculaire, trachéale, urétrale, vaginale en cas de prurit de démangeaisons. Un eutectique de lidocaïne et prilocaïne traverse la barrière cutanée, détermine l’anesthésie cutanée et permet la ponction veineuse indolore chez l’enfant. Dans l’anesthésie d’infiltration, on procède par injection d’anesthésique plan par plan sous la peau (excision de kystes) dans la muqueuse gingivale (avulsion dentaire).

Dans l’anesthésie de conduction, l’injection de l’anesthésique autour d’un tronc nerveux détermine l’anesthésie de la région innervée située en aval: c’est l’anesthésie régionale.

2. Préciser le mécanisme d’action des anesthésiques locaux.

Les anesthésiques locaux agissent en stabilisant la membrane neuronale par diminution de la perméabilité aux ions sodium des canaux sodiques rapides voltage-dépendants et fréquence-dépendants. Cet effet est potentialisé par les ions calcium et magnésium. On observe également une diminution de la respiration cellulaire et de l’activité enzymatique. L’anesthésique local pénètre dans la cellule nerveuse sous forme non ionisée à travers les couches de myéline. À l’intérieur de la cellule la forme non ionisée se met en équilibre avec la forme ionisée.

3. Décrire les accidents provoqués par les anesthésiques locaux.

Les anesthésiques locaux sont très toxiques par voie intraveineuse, mais celleci n’est pas employée. Les muqueuses buccopharyngée, trachéale, bronchique, urétrale et vaginale peuvent avoir un pouvoir d’absorption si élevé que l’administration locale équivaut à une administration par voie générale. On observe chez le patient de la pâleur, une perte de connaissance, des mouvements convulsifs de la tête et des membres, une mydriase, un pouls irrégulier. La mort peut survenir par arrêt respiratoire. Les patients traités par bêtabloqueurs ou par la quinidine sont particulièrement sensibles.

4. Donner les indications thérapeutiques de la lidocaïne.

La lidocaïne est un bon anesthésique de surface et de conduction, à action rapide et durable. Elle est aussi anticholinergique et ganglioplégique. Elle provoque de la bradycardie et de l’hypotension artérielle. Elle est anti-arythmique de la classe IB. On l’utilise dans l’anesthésie locale lors des examens endoscopiques de l’œsophage, de l’estomac, des bronches et de la vessie, en anesthésie d’infiltration locorégionale, en anesthésie péridurale, en rachianesthésie. Par voie intraveineuse elle est indiquée dans les troubles du rythme cardiaque, dans les arythmies ventriculaires de l’infarctus du myocarde et dans les arythmies induites par les digitaliques.

CHAPITRE 17. NEUROLEPTIQUES

1. Décrire l’action de la chlorpromazine sur le système nerveux central.

La chlorpromazine déprime le système nerveux central. Elle entraîne une inhibition psychomotrice, un ralentissement de la pensée, la neutralité émotionnelle et l’indifférence affective: la mimique est figée. Elle induit la catalepsie et une diminution du tonus musculaire. Elle déprime les potentiels évoqués par stimulation sensorielle. Elle entraîne une synchronisation de l’électro-encéphalogramme. Elle diminue l’agressivité. Elle est hypothermisante. Elle potentialise les hypnotiques, les morphiniques, les anesthésiques locaux, les curarisants. Elle antagonise les excitants centraux: amphétamine, cocaïne, caféine, mais non la strychnine et le pentétrazol.

2. Quel est le mécanisme d’action de la chlorpromazine?

La chlorpromazine est un antagoniste dopaminergique D2. Elle se fixe sur les récepteurs dopaminergiques D2 et elle les bloque. Elle inactive le système méso-limbique et le système nigro-striatal. Elle s’oppose aux effets de la dopamine et de la noradrénaline. Elle a aussi une action anticholinergique centrale.

3. Quelles sont les indications thérapeutiques de l’halopéridol?

L’halopéridol est indiqué dans les états maniaques, les délires, les états schizophréniques, les hallucinations, aux doses de 5 à 10mg par jour et par voie orale au début puis aux doses de 1 à 3mg/j, per os en cure d’entretien. Il est déconseillé dans les mélancolies. On utilise le décanoate d’halépéridol administré par voie intramusculaire toutes les quatre semaines en tant que neuroleptique retard.

4. Préciser les effets latéraux de la chlorpromazine.

La chlorpromazine détermine une sécheresse des muqueuses, une hypotension orthostatique, de la somnolence, des vertiges, des ictères par cholostase et des réactions allergiques. Rarement elle détermine le syndrome melin des neuroloptiques caractérisé par une hyperthermie, des tremblements, de la sudation, une hyperpnée. Le traitement par la chlorpromazine doit alors être immédiatement suspendu. Le syndrome malin est traité par un myorelaxant, le dantrolène.

La chlorpromazine, en traitement prolongé, induit l’apparition d’un syndrôme parkinsonien traité par les antiparkinsoniens anticholinergiques comme le trihexyphénidyle. La chlorpromazine peut encore provoquer une galactorrhée et une hyperleucocytose.

5. Exposer le mécanisme d’action de la rispéridone et ses indications thérapeutiques.

La rispéridone est un antipsychotique dérivé du benzisoxazole antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 comme les neuroleptiques mais aussi antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2. Elle est indiquée dans les schizophrénies.

Ses effet extrapyramidaux sont rares.

6. Certains benzamides comme l’amisulpride ont un effet antidopaminergique particulier: lequel et conséquences?

À petite dose, certains benzamides bloquent préférentiellement le récepteur D2 présynaptique avec augmentation de dopamine dans la fente synaptique d’où une utilisation dans les psychoses inhibitrices, type autisme. À forte dose, ils entraînent l’inhibition des récepteurs D2 pré et postsynaptiques et un effet antipsychotique classique.

CHAPITRE 18. ANXIOLYTIQUES

1. Décrire le mécanisme d’action des benzodiazépines.

Les benzodiazépines se fixent sur leur site dans les récepteurs Gaba A. Ces récepteurs se trouvent dans le cortex, l’hippocampe, le striatum, l’hypothalamus et le bulbe. Les benzodiazépines augmentent l’affinité du récepteur gaba-ergique pour le gaba. Le taux de gaba augmente dans le cerveau. La transmission gaba-ergique inhibitrice est facilitée. La stimulation du récepteur Gaba A détermine une hyperpolarisation de la cellule par ouverture du canal chlorure: les ions chlorures entrent dans la cellule.

2. Préciser les effets du diazépam. Quelles sont ses indications thérapeutiques?

Le diazépan est hypnotique, myorelaxant, anticonvulsivant. Il tempère les états de tension émotionnelle et psychique. Il diminue l’agressivité. Il est anxiolytique. Le diazépam est utilisé dans l’anxiété, les états d’agitation, les troubles du comportement et du caractère, les accidents de l’alcoolisme et le mal épileptique.

3. Quelle est l’indication thérapeutique du clonazépam?

Le clonazépam, benzodiazépine dérivée du nitrazépam présentant un cycle chloro-phényle, est utilisée en association avec les antiépileptiques. Son absorption est lente, sa demi-vie est comprise entre 32 et 38 heures, ce qui assure un long séjour dans l’organisme. Le clonazépam est donné par voie orale. La voie intraveineuse est indiquée dans les convulsions épileptiques.

4. Quelles sont les benzodiazépines utilisées en anesthésie générale? Quel est leur antagoniste et par quel mécanisme d’action?

Le diazépam, le midazolam, le flunitrazépam, administrés par voie intraveineuse lente, induisent le sommeil anesthésique. Le réveil de l’anesthésie est accéléré par injection intraveineuse de flumazénil, benzodiazépine dépourvue d’activité pharmacologique mais de plus grande affinité pour les sites récepteurs des benzodiazépines. Le flumazénil déplace les benzodiazépines sédatives de leur liaison avec le récepteur. C’est un antagoniste compétitif.

CHAPITRE 19. ANTIDÉPRESSEURS

1. Quel est le mécanisme d’action des antidépresseurs tricycliques?

Les antidépresseurs tricycliques s’opposent en recaptage des neuroamines, noradrénaline, dopamine, sérotonine par les terminaisons nerveuses des neurones cérébraux. Le taux de neuroamines augmente dans la synapse. On observe une exaltation des effets noradrénergiques, un effet d’éveil par augmentation des catécholomines cérébrales libres, une augmentation de la teneur en sérotonine de l’amygdale.

2. Quelles sont les indications thérapeutiques de l’imipramine?

L’imipramine est indiquée dans les dépressions endogènes, les mélancolies, les dépressions préséniles, les dépressions organiques, les algies rebelles neuropathiques. L’action de l’imipramine est lente à s’établir. Elle peut entraîner une inversion de l’humeur, une désinhibition et une libération explosive des tendances anxieuses qui peuvent conduire au suicide.

3. Expliquer la contre-indication imipramine-inhibiteurs de la monoaminoxydase (IMAO).

L’imipramine inhibe le recaptage par les neurones des neuro-amines cérébrales. Les inhibiteurs de la mono-aminoxydase empêchent le métabolisme oxydatif de la noradrénaline, de l’adrénaline, de la sérotonine. L’association d’un IMAO et de l’imipramine conduit à un excès de neuro-amines centrales qui détermine des troubles toxiques: hyperthermie, délires, rigidité musculaire, coma convulsif transitoire ou mortel. Il faut laisser un intervalle de deux semaines au moins si l’on veut remplacer un IMAO par un antidépresseur tricyclique.

4. Distinguer, parmi les antidépresseurs tricycliques, les principes actifs sédatifs et non sédatifs. Citer deux exemples.

Les antidépresseurs tricycliques ont été classés en deux groupes: antidépresseurs sédatifs et antidépresseurs non sédatifs. Les antidépresseurs sédatifs permettent le sommeil, sont anxiolytiques. Le type en est l’amitriptyline. Les antidépresseurs non sédatifs stimulent l’humeur déprimée: ils sont thymoanaleptiques. Le type en est l’imipramine.

5. Distinguer la mono-aminoxydase A de la mono-aminoxydase B. Donner un exemple d’inhibiteur de chaque enzyme.

La mono-aminoxydase A reconnaît pour substrat la noradrénaline et la sérotonine, la mono-aminoxydase B les phénéthylamines: tryptamine, tyramine, dopamine.

L’iproniazide est un inhibiteur non réversible des mono-aminoxydases A et B, antidépresseur. La toloxatone, le moclobémide sont des inhibiteurs réversibles de la mono-aminoxydase A, antidépresseurs. La sélégiline est un inhibiteur de la mono-aminoxydase B utilisé dans la maladie de Parkinson.

6. Expliquer le mécanisme d’action des antidépresseurs sérotoninergiques sélectifs. Donner deux exemples.

Les antidépresseurs sérotoninergiques spécifiques inhibent le recaptage de la sérotonine au niveau de la synapse sans intervenir sur les autres neuro-amines, noradrénaline, dopamine. Le taux de sérotonine en excès active les autorécepteurs somatodendritiques 5HT1A et les autorécepteurs présynaptiques 5HT1B. L’augmentation de sérotonine dans la fente synaptique par ces antidépresseurs améliore les états dépressifs et les troubles obsessionnels. La fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, le citalopram, la sertraline appartiennent à cette classe d’antidépresseurs.

CHAPITRE 20. NOOANALEPTIQUES

1. Quels sont les effets centraux de l’amphétamine?

L’amphétamine accroît l’activité, stimule le centre respiratoire, détermine la désynchronisation du tracé électroencéphalographique, la réaction d’éveil et la réaction d’arrêt. Elle diminue le besoin de sommeil mais elle crée « une dette de sommeil ». Elle améliore l’élocution, la mémorisation, les facultés d’assimilation. Elle augmente l’activité physique et psychique. C’est un dopant. L’effet central de l’amphétamine est potentialisé par les antidépresseurs, antagonisé par les barbituriques et les neuroleptiques.

2. Quel est le mécanisme d’action de l’amphétamine?

L’amphétamine libère la noradrénaline et la dopamine des neurones noradrénergiques et dopaminergiques. Elle inhibe le recaptage de ces deux catécholamines et prend leur place dans les granules de stockage. L’action stimulante de l’amphétamine persiste après réserpine. L’alphaméthylparatyrosine qui inhibe la synthèse des catécholamines supprime l’action excitante de l’amphétamine.

3. Expliquer la propriété anorexigène de l’amphétamine.

L’amphétamine supprime la sensation de faim ce en quoi elle est anorexigène. Elle excite le centre de la satiété situé dans le noyau ventro-médian de l’hypothalamus. Elle inhibe le centre de la faim localisé dans l’hypothalamus latéral. On a recherché des substances dérivées de l’amphétamine anorexiantes sans être psychostimulantes. Ces substances ont été abandonnées à cause de leurs effets secondaires cardio-pulmonaires toxiques.

4. Donner les indications thérapeutiques du modafinil.

Le modafinil est un agoniste des récepteurs noradrénergiques ⍺1 centraux. C’est un nooanaleptique indiqué dans la narcolepsie et dans la maladie de GELINEAU caractérisée par un endormissement paroxystique avec perte du tonus moteur, cataleptique. Le modafinil accroît la vigilance mais n’affecte pas le sommeil naturel nocturne.

5. L’amphétamine entraîne chez les rongeurs des réactions de stéréotypie. Décrire ces réactions. Quel est le système aminergique activé par l’amphétamine?

Les réactions de stéréotypie sont des réactions de comportement répétitif: redressement vertical, lèchements et morsures des pattes, mâchonnements. L’amphétamine active le système dopaminergique.

CHAPITRE 21. PSYCHOSTIMULANTS

1. Expliquer les conséquences de l’effet inhibiteur des xanthines sur la phosphodiestérase cardiaque.

Les xanthines et particulièrement la caféine et la théophylline inhibent les isoenzymes de la phosphodiestérase, laquelle hydrolyse l’AMP cyclique. Sous l’effet des xanthines, l’AMPc s’accumule dans la cellule myocardique et active la phosphorylase. La caféine et la théophylline accélèrent et renforcent les battements cardiaques, augmentent la consommation d’oxygène par le cœur, entraînent une dilatation des vaisseaux coronaires.

2. Citer et expliquer les indications thérapeutiques de la théophylline.

La théophylline et ses dérivés substitués en 7 sont de puissants analeptiques respiratoires et des spasmolytiques par inhibition de la phosphodiestérase augmentant ainsi la teneur en AMPc dans les cellules des fibres lisses des bronches et du tube digestif. La théophylline est stimulante du centre bulbaire respiratoire et détermine une augmentation du rythme et de l’amplitude respiratoire. La théophylline et ses dérivés sont indiqués comme bronchodilatateurs dans l’asthme, comme anti-spasmodiques des voies biliaires et urétérales.

3. Quelle est l’indication thérapeutique du doxapram?

Le doxapram est un analeptique respiratoire par stimulation des centres bulbaires respiratoires et des chimiorécepteurs cardio-aortiques et sino-carotidiens. Il est indiqué dans les insuffisances respiratoires, avec hypercapnie et hypoxie, dans les hypoxies de l’anesthésie générale et dans les comas toxiques avec arrêt respiratoire. C’est un médicament de l’urgence respiratoire des services de réanimation.

4. Décrire le mécanisme d’action et les indications thérapeutiques de l’almitrine.

L’almitrine est un analeptique respiratoire par action sur les chémiorécepteurs carotidiens. Elle entraîne une augmentation de la pression partielle en oxygène et une diminution de la pression partielle en gaz carbonique du sang. Elle est utilisée dans l’insuffisance respiratoire et l’hypoventilation alvéolaire des bronchites chroniques obstructives. Associée à la raubasine, elle est indiquée dans les séquelles d’accidents ischémiques cérébraux et dans les vertiges cochléo-vestibulaires d’origine ischémique.

CHAPITRE 22. PSYCHODYSLEPTIQUES

1. Décrire l’action de la sérotonine sur le système nerveux central.

La sérotonine, ou 5-hydroxytryptamine, 5HT, injectée à dose faible dans les ventricules cérébraux induit le sommeil ou une sédation. À dose forte, elle provoque une augmentation de la motricité, une mydriase, des tremblements, des convulsions, un tracé d’éveil à l’électroencéphalogramme. Le lysergide, antagoniste de la sérotonine, détermine des hallucinations et des troubles de la personnalité proches de la schizophrénie.

2. Expliquer l’action anti-émétique des ondansétron, granisétron, tropisétron.

Les sétrons (ondansétron, granisétron, tropisétron) sont des antagonistes des récepteurs-canaux de la sérotonine 5HT3. Ces récepteurs sont situés dans le cerveau au niveau de l’aréa postrema et dans l’intestin grêle. Ils sont activés par la sérotonine qui entraîne une ouverture du récepteur-canal et passage des ions sodium et potassium d’où une dépolarisation membranaire. Lors de traitements par des anticancéreux cytotoxiques comme le cisplatine, la sérotonine est libérée des cellules chromaffines de l’intestin et va stimuler directement les récepteurs 5HT3 dans le cerveau, indirectement dans la muqueuse digestive par l’intermédiaire des afférences du nerf vague et provoquer des vomissements. Les sétrons antagonisent l’effet émétique des anticancéreux cytotoxiques.

3. Expliquer l’action antimigraineuse des sumatriptan et zolmitriptan.

Le sumatriptan et le zolmitriptan sont des agonistes du récepteur sérotoninergique 5HT1D localisé dans les artères basilaires et piales du cerveau et des méninges. Le récepteur 5HT1D est couplé à une protéine Gi qui inhibe l’adrénylate-cyclase et entraîne une diminution d’AMPc dans le cytosol. La stimulation du récepteur 5HT1D détermine une constriction des artères basilaires et piales ce qui lève la crise de migraine.

4. Quel est le mécanisme d’action du cisapride utilisé dans le reflux gastro-œsophagien?

Le cisapride active le récepteur sérotoninergique 5HT4 situé dans les ganglions myentériques du tube digestif. Ceux-ci libèrent de l’acétylcholine qui stimule le péristaltisine intestinal et accélère la transit digestif. La vidange gastrique est plus rapide, le reflux œsophagien est supprimé.

5. Quel est le mécanisme anti-émétique du tétrahydrocannabinol?

Le tétrahydrocannabinol retiré du chanvre indien, énébriant, est utilisé en thérapeutique sous la dénomination commune internationale (DCI) de dronabinol. Il est anti-émétique par antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2, comme le métoclopramide, de la série des benzamides neuroleptiques, et par antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, comme l’ondansétron ou le granisétron.

CHAPITRE 23. MÉTHODES D’ÉTUDE DES MÉDICAMENTS PSYCHOTROPES

1. Décrire le test de l’open-field. Quelle est son utilité?

L’open-field est un espace clos éclairé de façon homogène dont la surface est plus vaste que l’habitat normal de l’animal. Il est constitué d’un cylindre dont la paroi est peinte en noir et dont la section est divisée en secteurs peints alternativement en blanc et en noir. La souris explore l’espace mi-obscur et l’on note pendant un certain temps chaque traversée de secteur. Cette situation est légèrement anxiogène. Ce test d’exploration par la souris manifeste sa curiosité. Celle-ci est réduite par les anxiolytiques et les neuroleptiques.

2. Décrire le test de la tige tournante. Quelle est sa signification?

La tige tournante ou rota-rod est un bâton maintenu horizontalement et qui tourne autour de son axe longitudinal. La vitesse angulaire est telle qu’une souris normale peut se maintenir indéfiniment sur le bâton. Sous dépresseurs, la souris ne peut se déplacer à la vitesse de rotation du bâton, se laisse porter et tombe. Pour un temps déterminé, on note le nombre de souris tombées. C’est un test d’incapacitation locomotrice.

3. Qu’appelle-t-on le test du désespoir? Quel est son usage?

Le test du désespoir ou test de la nage forcée consiste à maintenir des souris ou des rats dans un bain d’eau à 37°C. Les animaux nagent pour maintenir leur tête hors de l’eau puis s’immobilisent « par désespoir ». Les antidépresseurs raccourcissent les périodes d’immobilité. Ce test sert à rechercher les antidépresseurs.

CHAPITRE 24. CARDIOTONIQUES

1. Quels sont les effets des digitaliques dans l’insuffisance cardiaque?

Les digitaliques bloquent la pompe ATPase Na+-K+ dépendante. Ils entraînent une entrée de Ca++ dans le myocarde et renforcent la contraction cardiaque. Ils induisent une bradycardie réflexe d’où un meilleur remplissage du cœur et une augmentation du volume d’éjection systolique.

2. Pharmacocinétique de la digitoxine.

L’absorption gastrointestinale est lente. La digitoxine se fixe sur la sérumalbumine. Par voie orale, la latence est de 2 heures, l’effet maximal de 10 heures, la demi-vie biologique est de 110 heures, la durée d’action de 10 jours. En effet, la digitoxine se fixe dans le foie, le rein, l’intestin, le myocarde. Elle est excrétée principalement par l’urine.

3. Indications thérapeutiques de la digitoxine et de la digoxine.

La digitoxine est indiquée dans les troubles du rythme cardiaque (tachycardie nodale, flutter, fibrillation auriculaire) et dans le traitement des insuffisances cardiaques. La digitoxine est prescrite par voie orale, en cure d’entretien aux doses de 0,4 à 0,8mg/j. La digoxine est donnée dans les mêmes indications aux doses de 0,12 à 0,25mg/j. La digoxine est d’un maniement plus facile que la digitoxine. Les cures de digitalisation doivent être discontinues.

4. Quel est le danger d’un traitement thérapeutique par des digitaliques?

Les cardiotoniques digitaliques ont une marge de sécurité étroite. Ils s’accumulent dans l’organisme. En cas de surdosage, on observe des troubles du rythme cardiaque: extrasystoles, rythmes bigéminés (systole + extrasystole) et même des blocs auriculoventriculaires. L’intoxication est favorisée par le calcium, retardée par le potassium.

5. Citer les inhibiteurs de la phosphodiestérase de classe III. Quel est leur mode d’action? Quel est leur emploi thérapeutique?

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de classe III sont l’énoximone (Perfane), l’amrinone, la milrinone (Corotrope). Ils agissent par inhibition de la phosphodiestérase du myocarde. Ils entraînent une augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire et déterminent un effet inotrope positif sans effet chromotrope significatif. Ils diminuent la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation. Ils sont réservés au traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë congestive en perfusion intraveineuse lente.

CHAPITRE 25. ANTIARYTHMIQUES

1. Préciser le principe de la classification des antiarythmiques proposés par Vaughan-Williams et donner un représentant de chaque classe.

Cette classification est fondée sur les modifications électrophysiologiques induites par les antiarythmiques.

Le groupe I comprend les stabilisants de membrane:

I A avec allongement de l’espace Q-T: quinine

I B avec raccourcissement de l’espace Q-T: lidocaïne

I C sans changement de l’espace Q-T: cibenzoline, flécaïnide.

Le groupe II comprend les β-bloquants: proproanolol.

Le groupe III: ralentissement du courant potassique sortant: amiodarone.

Le groupe IV: inhibiteurs calciques: vérapamil.

2. Préciser les différences entre la période réfractaire absolue, la période réfractaire effective, la période refractaire relative.

La période réfractaire absolue s’étend du potentiel de repos au potentiel de demirepolarisation pendant les phases 0,1,2 et 3; la période réfractaire effective s’étend du potentiel de repos au potentiel seuil; la période réfractaire relative s’étend du potentiel de demi-repolarisation au potentiel de repos pendant la phase 3.

3. La quinidine est indiquée dans les troubles de la rythmicité cardiaque: tachycardie paroxystique supraventriculaire, flutter, fibrillation auriculaire. Quels sont ses effets latéraux?

La quinidine peut entraîner des accidents de sensibilisation allergique, des vomissements, des diarrhées, des accidents par surdosage: troubles visuels, dissociation auriculoventriculaire, bloc de branche, extrasystoles, tachycardie ventriculaire et des embolies par mobilisation d’un caillot de sang demeuré dans les oreillettes non fonctionnelles. En cas d’hypokaliémie, elle induit une tachyarythmie ventriculaire préfibrillatoire dite « torsades de pointe ».

4. Amiodarone: effets principaux et secondaires.

L’amiodarone est un antiarythmique de classe III; elle entraîne un ralentissement du courant potassique sortant. Elle allonge le potentiel d’action, diminue l’excitabilité cardiaque, diminue la conductance auriculo-ventriculaire, ralentit le rythme cardiaque. Elle freine l’activité ⍺- et β-adrénergique. Elle est vasodilatatrice coronarienne. Ses effets secondaires comportent de la bradycardie et éventuellement des blocs de conduction. En cas de traitement continu prolongé, l’amiodarone détermine des pigmentations et des dépôts cornéens (lipofuchsines).

5. Indications du vérapamil antiarythmique de classe IV.

Les antiarythmiques de classe IV sont des inhibiteurs des canaux calciques lents des cellules myocardiques. Le vérapamil inhibe l’entrée de calcium dans la cellule myocardique. Il diminue l’automaticité et la conduction et allonge la période réfractaire. Par vasodilatation périphérique, il entraîne une tachycardie réflexe. Il est indiqué dans les tachycardies supraventriculaires, les flutters, les arythmies jonctionnelles ou auriculaires. Il est également prescrit dans le traitement de l’angor. Il ne faut l’associer ni aux β-bloquants ni aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).

CHAPITRE 26. ANTIANGOREUX

1. Décrire les étapes de l’activation de la NO synthétase endothéliale (eNOS).

La NO synthétase endothéliale est constitutive (par opposition à la NO synthétase inductible dans l’inflammation). Elle est activée par l’acétylcholine, l’histamine. Elle se trouve dans les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. Elle est calcium-calmoduline dépendante. Sous l’influence de eNOS, il se forme du monoxyde d’azote NO à partir de la L-arginine dans les cellulles de l’endothélium vasculaire. Le NO diffuse immédiatement dans les cellules musculaires lisses sous-jacentes induisant l’activation de la guanylate cyclase cellulaire. Le guanosyl monophosphate cyclique (GMPc) intracellulaire augmente, le calcium intracellulaire de la cellule musculaire lisse diminue. La cellule musculaire lisse se relâche. La vasodilatation s’installe.

2. Quels sont les effets hémodynamiques de la trinitrine?

La trinitrine entraîne une dilatation des artères coronaires soulageant ainsi la crise d’angor, une dilatation des vaisseaux de la face (rougeur), des vaisseaux cérébraux (céphalées) des vaisseaux systémiques (hypotension orthostatique), une tachycardie réflexe antagonisée par les β-bloquants. L’action de la trinitine est attribuée à la formation de monoxyde d’azote NO ou d’un dérivé RNO, activateurs de la guanylate cyclase des myocytes artériels.

3. Donner les modes d’administration de la trinitrine.

En traitement curatif de la crise d’angor, la trinitrine est administrée par voie perlinguale sous forme d’une solution alcoolique à 1% ou de dragées à croquer ou de comprimés à laisser fondre sous la langue. La muqueuse buccale absorbe immédiatement la trinitrine. Dans la prévention de la crise d’Angor, des formes retard sont proposées utilisant la microencapsulation dans des gélules à avaler ou encore des dispositifs transdermiques (patches), la trinitrine étant absorbée à travers la peau.

4. Citer deux antiangoreux inhibiteurs calciques de la série des dihydropyridines; expliquer leur action.

La nifédipine, la félodipine sont des inhibiteurs calciques de la série des dihydropyridines. Elles inhibent l’entrée du calcium dans les cellules musculaires lissées des vaisseaux par antagonisme du courant calcique lent à travers les canaux calciques. Leur administration prévient le spasme coronaire, détermine une augmentation du débit coronaire, une diminution de la post-charge ventriculaire par baisse des résistances périphériques vasculaires, une diminution de la pré-charge ventriculaire par une baisse du remplissage ventriculaire. Ils entraînent une redistribution du flux coronaire en faveur des zones ischémiées.

5. Le nicorandil est antiangoreux: par quel mécanisme agit-il?

Le nicorandil est un dérivé nitré du nicotinamide. Il est antiangoreux par un double mécanisme: 1) Il est activateur des canaux potassiques; l’ouverture des canaux potassiques ATP-dépendants des fibres lisses vasculaires entraîne la sortie du potassium cellulaire, une hyperpolarisation membranaire, une diminution du calcium cellulaire d’où une vasodilatation coronaire. 2) Il entraîne l’augmentation de GMPc intracellulaire induite par les dérivés nitrés, une dilatation des veines et une diminution de la précharge ventriculaire.

CHAPITRE 27. ANTIHYPERTENSEURS

1. Définir l’hypertension artérielle HTA. Enumérer les principales classes d’antihypertenseurs. Citer un exemple dans chaque classe.

La pression artérielle normale est de 90mm Hg à la diastole et de 140mmHg à la systole. L’hypertension artérielle s’installe au-delà d’une diastole de 95mmHg et d’une systole de 160mmHg.

On reconnaît 1) les antihypertenseurs actifs sur le système adrénergique; exemple, les β-bloquants, propranolol, acébutotol, 2) les antihypertenseurs inhibiteurs calciques; exemple, la nifédipine. 3) les antihypertenseurs actifs sur l’enzyme de conversion; exemple, le captopril. 4) les antihypertenseurs antagonistes du récepteur AT1 de l’angiotensine II; exemple, le losartan. 5) les diurétiques; exemple, l’hydrochlorothiazide.

2. Mécanisme d’action des antihypertenseurs à action centrale.

Les antihypertenseurs à action centrale sont des stimulants ⍺2-adrénergiques comme la clonidine. Ils diminuent la sécrétion de noradrénaline dans la fente synaptique et la stimulation adrénergique centrale. Certains sont des agonistes des récepteurs de l’imidazoline comme la rilménidine.

3. Mécanisme d’action des dihydropyridines antihypertensives. Citer un exemple.

Les dihydropyridines inhibent l’entrée de calcium dans la fibre vasculaire, empêchent sa contraction, déterminent une vasodilatation et une diminution de la résistance vasculaire périphérique, une chute de la pression artérielle. Leur administration chronique diminue l’hypertension artérielle. Elle peut entraîner des vasodilatations périphériques qui se manifestent par des bouffées de chaleur, des rougeurs de la face, des céphalées. La nifédipine, Adalate, en comprimés à libération prolongée, est le chef de file de cette série. Elle n’agit pas sur le cœur, n’est pas antiarythmique.

4. Le récepteur AT1 de l’angiotensine II: effets de son activation ; effets de ses antagonistes.

L’activation du récepteur AT1 par l’angiotensine II entraîne la libération d’aldostérone, une vasoconstriction, la stimulation du système sympathique central et périphérique, la réabsorption tubulaire du sodium, l’activation du système rénineangiotensine, le réflexe du barorécepteur central. Ses antagonistes, comme le losartan, le candésartan, le valsartan, inhibent l’activation du récepteur AT1. Ils sont actifs sur l’hypertension artérielle à rénine plasmatique élevée.

5. Quelles sont les associations les plus fréquentes d’anti-hypertenseurs?

D’une façon générale on associe deux anti-hypertenseurs dont les mécanismes d’action sont différents.

Certains β-bloquants sont associés à d’autres anti-hypertenseurs: l’aténolol est associé à la nifédipine, inhibiteur calcique; les sulfamides salidiurétiques sont associés à d’autres anti-hypertenseurs: l’hydrochlorothiazide est associé

1)
au timolol β-bloquant et à l’amiloride, diurétique d’épargne potassique Moducren;
2)
au losartan, antagoniste du récepteur AT1 de l’angiotensine II, Hyzaar;
3)
au valsartan, antagoniste du récepteur AT1 de l’angiotensine II, Nisisco;
4)
au captopril, inhibiteur de l’enzyme de conversion, Captea;
5)
à l’énalapril, inhibiteur de l’enzyme de conversion, Corenitec; etc.

L’indapamide, diurétique de la série de la chlorthalidone, est associé au perindopril, Preterax.

CHAPITRE 28. DIURÉTIQUES

1. Décrire le mécanisme d’action des diurétiques de l’anse. Donner les indications thérapeutiques. Citer un médicament de cette série.

Les diurétiques de l’anse agissent au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé en empêchant la réabsorption du chlore et du sodium. De plus, ils augmentent la filtration glomérulaire et inhibent la réabsorption du sodium au niveau du segment proximal du tube contourné. L’urine formée, diluée, neutre, abondante est riche en sodium, potassium, chlore, bicarbonate.

Les diurétiques de l’anse sont indiqués dans le traitement des œdèmes et dans l’hypertension artérielle. Ils entraînent une baisse de la pression artérielle, une hyperuricémie, une hyperglycémie, une hypokaliémie et parfois une déshydratation. Le type en est le furosémide.

2. Qu’est-ce qu’un diurétique d’épargne potassique? Citer deux médicaments de cette série. Quelles en sont les indications thérapeutiques?

Un diurétique d’épargne potassique entraîne une diurèse aqueuse et sodée mais la diurèse potassique est diminuée. Les diurétiques d’épargne potassique sont 1) des antagonistes de l’aldostérone et s’opposent à la sortie du potassium, ou 2) des pseudo-antagonistes dont l’action persiste expérimentalement chez l’animal surrénalectomisé.

Dans le premier groupe, nous avons la spironolactone, dans le second groupe le triamtérène et l’amiloride. La spironolactone est indiquée dans les cirrhoses ascitiques et œdémateuses, l’insuffisance cardiaque, l’hypertension artérielle, l’hyperaldostéronisme. Le triamtérène est indiqué dans les œdèmes, les ascites et les cirrhoses. Il est associé aux diurétiques thiazidiques.

3. Indications thérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Citer deux associations avec des antihypertenseurs.

Les diurétiques thiazidiques sont des sulfamides salidiurétiques dont le type est l’hydrochlorthiazide qui entraîne une diurèse chloro-sodée, une urine hypertonique et acide. Ils sont indiqués dans les œdèmes d’origine cardiaque, dans les œdèmes de la grossesse, dans l’hypertension artérielle, dans l’obésité. Ils sont souvent associés aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion antihypertenseurs: captopril et hydrochlorothiazide, ou aux β-bloquants antihypertenseurs: timolol et hydrochlorothiazide.

4. Quel est l’intérêt thérapeutique des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique?

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique sont utilisés en plusieurs domaines thérapeutiques: sur le rein, tube contourné proximal et distal, où ils provoquent une diurèse aqueuse avec élimination du sodium, du potassium, des bicarbonates; sur l’œil, où ils réduisent la pression intraoculaire dans le glaucome chronique; sur le système nerveux central, où ils sont anticonvulsivants et réduisent l’œdème cérébral.

5. Quels sont les points d’action des diurétiques le long du néphron?

Au niveau du glomérule, les xanthines augmentent le débit plasmatique rénal et la filtration glomérulaire. Sur le tube contourné proximal, les diurétiques osmotiques (mannitol) diminuent la réabsorption de l’eau et provoquent la diurèse osmotique. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique empêchent la réabsorption des bicarbonates. Sur l’anse de Henlé, les salidiurétiques, les diurétiques de l’anse inhibent la réabsorption du sodium. Sur le segment de dilution, les salidiurétiques diminuent la réabsorption du sodium, l’acétazolamide réduit la réabsorption des bicarbonates.

Sur le tube distal, les salidiurétiques stimulent les échanges entre sodium et potassium et augmentent la kaliurie, les spironolactones et le triamtérène inhibent les échanges entre sodium et potassium et diminuent la kaliurie. Sur le canal collecteur, en absence d’hormone antidiurétique, l’urine reste hypotonique.

CHAPITRE 29. ANTICOAGULANTS

1. Sur quels facteurs de la coagulation agit l’héparine?

L’héparine se lie à une ⍺2 globuline du plasma, l’antithrombine III. Cette liaison accélère la neutralisation de la thrombine et inhibe les facteurs de coagulation activés: kallicréine, XIIa, XIa, IXa, Xa et VIIIa.

L’inhibition du facteur Xa empêche la transformation de la prothrombine en thrombine.

2. Les héparines de bas poids moléculaire ont une activité antifacteur Xa (effet anti-thrombotique) supérieur à l’activité antifacteur IIa (effet antithrombinique). Quelles sont leurs indications thérapeutiques? Citer une héparine de bas poids moléculaire.

Les héparines de bas poids moléculaire sont indiquées dans la prévention des thromboses veineuses après intervention chirurgicale (maladie thrombo embolique) par voie sous-cutanée.

Elles sont administrées dans la ligne artérielle d’un circuit d’hémodialyse pour éviter la formation de caillots dans le circuit extracorporel d’hémodialysés.

L’énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire.

3. Sur quels facteurs de la coagulation sanguine agissent les antivitamines K? Quelle est la contre-indication absolue des antivitamines K? Pour quelles raisons?

Les antivitamines K inhibent la synthèse des facteurs II, VII, IX et X. Il en résulte une hypothrombinémie.

L’action anticoagulante (in vivo et non in vitro) est révêlée par un allongement du temps de coagulation. L’arrêt du traitement ramène ce temps à la normale.

Les antivitamines K sont contre-indiquées dans la grossesse.

Elles traversent le placenta et induisent des hémorragies néo-natales.

CHAPITRE 30. ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES

1. Par quels mécanismes l’aspirine est-elle un antiagrégant plaquettaire?

L’aspirine inhibe l’agrégation plaquettaire par plusieurs mécanismes:

1)
par une acétylation des enzymes de synthèse des prostaglandines et du thromboxane, inhibant leur synthèse;
2)
par inhibition de l’agrégation primaire déclenchée par l’adénosine diphosphate (ADP) tissulaire;
3)
par blocage de la phosphorylation oxydative intraplaquettaire.

2. Quelle est l’indication thérapeutique de la ticlopidine, antiagrégant plaquettaire?

La ticlopidine est indiquée dans la prévention des troubles thrombo emboliques en particulier chez les patients en circulation extracorporelle ou en hémodialyse chronique, sous surveillance de l’hémostase.

3. Quelle est l’indication thérapeutique du dipyridamole associé aux antivitamines K?

Le dipyridamole est un antiangoreux et un antiagrégant plaquettaire.

Antiangoreux, le dipyridamole est vasodilatateur coronarien, antiagrégant plaquettaire, il inhibe la phosphodiestérase de classe V et augmente le taux intraplaquettaire d’AMP cyclique qui s’oppose à l’agrégation des plaquettes sanguines.

Associé aux anticoagulants antivitamine K, le dipyridamole est indiqué dans la prévention de l’embolisation des valves cardiaques de prothèse.

CHAPITRE 31. HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES

1. Citer trois effets périphériques de l’histamine et préciser les récepteurs impliqués.

L’histamine est contracturante des fibres musculaires lisses par stimulation des récepteurs H1: bronchoconstriction. Elle augmente la perméabilité capillaire par effet H1. Elle augmente la sécrétion du suc gastrique (acide chlorhydrique et pepsine) par effet sur les récepteurs H2. Elle est tachycardisante par effet H2.

2. Donner trois des principales indications des antihistaminiques H1 de première génération.

Les antihistaminiques H1 de première génération sont sédatifs, hypnotiques, antiallergiques, antinauséeux. Ils sont indiqués dans l’insomnie (prométhazine), dans les manifestations allergiques, les rhinites, l’œdème de Quincke, l’eczéma, l’urticaire (dexchlorphéniramine), dans le mal des transports (diménhydrinate).

3. Conséquences de l’activation du récepteur H2 sur le cœur, sur l’estomac, sur les mastocytes.

L’activation du récepteur H2 induit la tachycardie, mise en évidence expérimentalement sur l’oreillette isolée de cobaye. Elle entraîne la sécrétion du suc gastrique de l’estomac expérimentalement et chez l’homme. Elle inhibe la libération d’histamine par les mastocytes.

4. Quelles sont les indications thérapeutiques des antihistaminiques H2? Citer un antihistaminique H2.

Les antihistaminiques H2 sont indiqués dans les ulcères gastriques et duodénaux, dans les hémorragies ulcéreuses de l’intestin, dans le syndrome de Zollinger-Ellison caractérisé par une sécrétion excessive de suc gastrique. La cimétidine, la ranitidine, la famotidine, la nizatidine sont des antihistaminiques H2.

5. Quels sont les médicaments prescrits dans le traitement de l’ulcère gastrique à Hélicobacter pylori?

À la thérapeutique antiulcéreuse par les antihistaminique H2 on associe le traitement de l’infection gastrique à Helicobacter pylori par des antibiotiques comme l’amoxicilline (une pénicilline), la clarithromycine (un macrolide), la tétracycline ou encore le métronidazole. En effet, la neutralisation de l’acidité peut favoriser la prolifération microbienne.

On associe aussi un inhibiteur de la pompe à proton comme l’oméprazole à la clarithromycine et l’amoxicilline ce qui constitue une trithérapie des infections à Hélicobacter pylori.

CHAPITRE 32. EICOSANOÏDES

1. Différencier les isoformes de la cyclo-oxygénase.

La cyclisation de l’acide arachidonique pour former les eicosanoïdes est due à un système enzymatique appelé cyclo-oxygénase. On distingue deux isoformes. La COX1 est constitutive et se trouve dans les vaisseaux sanguins, l’estomac, le rein, les plaquettes sanguines; elle n’est pas inhibée par les corticoïdes.

La COX2 est inductible par les cytokines. Son taux est multiplié par 10 à 80 dans les tissus enflammés, les macrophages. La COX2 est co-exprimée avec la NO synthétase inductible. Elle est présente dans le cerveau et le rein. L’activation de COX2 est inhibée par les corticoïdes.

2. Décrire les propriétés de la prostacycline.

La prostacycline PGI2 est formée à partir de l’endoperoxide dans la paroi des vaisseaux sanguins. Sa demi-vie est brève (5 minutes). La prostacycline dilate les vaisseaux sanguins et inhibe l’agrégation des plaquettes sanguines.

3. Quels sont les effets des prostaglandines sur l’utérus? Applications thérapeutiques.

Les prostaglandines E et F sont de puissants ocytociques facilitant l’accouchement. Les contractions utérines sont régulières. La dilatation du col est normale. En début de grossesse les prostaglandines E et F provoquent l’avortement sans rétention placentaire. Le corps jaune est détruit. L’œuf est expulsé. L’effet lutéolytique est dû à une constriction des veines irriguant le corps jaune. À un stade plus précoce les prostaglandines empêchent la nidation de l’œuf.

La prostaglandine E2, dinoprostone, est administrée en perfusion intraveineuse pour déclencher le travail chez la parturiente à terme ou pour provoquer un avortement thérapeutique.

4. Le misoprostol; application thérapeutique, effet secondaire, abus.

Le misoprostol est un dérivé de la prostaglandine E1, laquelle diminue l’hypersécrétion gastrique déterminée par l’histamine ou la pentagastrine. Le misoprostol est indiqué comme protecteur de la muqueuse gastrique dans l’ulcère gastrique ou duodénal. Il entraîne des diarrhées. À haute dose et par voie orale, il est abusivement utilisé comme abortif.

CHAPITRE 33. ANTI-INFLAMMATOIRES

1. Quelles sont les principales actions de la bradykinine?

La bradykinine entraîne une vasodilatation, une hypotension, une augmentation de la perméabilité capillaire, une bronchoconstriction, une contraction des fibres lisses intestinales, une diapédèse et un chimiotactisme positif des polynucléaires, une sensibilisation à la douleur. Elle active la phospholipase A2, la NO synthétase inductible, la cyclo-oxygénase.

2. Mécanismes de l’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens agissent par plusieurs mécanismes. Le principal est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par blocage de l’activation de la cyclo-oxygénase. Ils sont antagonistes des propriétés inflammatoires de la bradykinine. Ils sont analgésiques et antipyrétiques par antagonisme des prostaglandines.

3. Mécanisme de l’action des anti-inflammatoires stéroïdiens.

Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont des glucocorticoïdes de synthèse. Ils agissent en inhibant la réaction inflammatoire initiée par l’activation de la phospholipase A2 membranaire. Ils empêchent la libération de l’acide arachidonique précurseur des prostaglandines et leucotriènes. Ils induisent la formation d’une protéine appelée lipocortine qui se fixe sur la phospholipase A2 et la rend inactive.

4. Qu’est-ce qu’un dermocorticoïde?

On appelle dermocorticoïde un glucocorticoïde destiné à être appliqué sur la peau dans les affections cutanées sous forme de pommade. On les utilise par voie locale seulement parce que leur effet minéralocorticoïde systémique entraînerait une rétention sodée. Ce sont des dérivés acétonides de la triamcinolone, de la fluocinolone, lesquelles présentent en position 16 et 17 des fonctions hydroxyles permettant la formation d’acétal.

5. Citer les principaux effets secondaires des glucocorticoïdes.

1)
des accidents gastro-duodénaux: réveils d’ulcères gastriques par inhibition de la synthèse des mucopolysaccharides protecteurs de la muqueuse digestive;
2)
des effets métaboliques après un traitement prolongé: ostéoporose, bouffissures du visage, dépôts graisseux, œdèmes;
3)
une sensibilité aux infections par suite d’une dépression immunitaire;
4)
une aplasie de la corticosurrénale, par réduction de la synthèse d’ACTH;
5)
un état d’euphorie, des insomnies, une excitation mentale.

CHAPITRE 34. NOTIONS GÉNÉRALES SUR LES ANTIBIOTIQUES

1. Distinguer l’action bactériostatique de l’action bactéricide des antibiotiques. Donner deux exemples.

Les antibiotiques bactériostatiques ralentissent ou inhibent la multiplication des germes bactériens. On définit une concentration minimale inhibitrice: CMI. Les antibiotiques bactéricides tuent les germes bactériens. On définit une concentration minimale bactéricide: CMB. Pour un antibiotique donné, une CMB proche de la CMI définit un antibiotique bactéricide. Lorsque la CMB est beaucoup plus élevée que la CMI, l’antibiotique est bactériostatique. Antibiotiques bactéricides: bêtalactamines, aminosides. Antibiotiques bactériostatiques: macrolides, cyclines.

2. Qu’appelle-t-on la résistance croisée aux antibiotiques?

La résistance aux antibiotiques peut être spontanée ou acquise. La résistance acquise peut concerner un antibiotique déterminé dans une classe. Le plus souvent la résistance acquise concerne plusieurs antibiotiques proches les uns des autres dans la même classe. La résistance acquise survient par mutation chromosomique ou par transfert plasmidique.

3. Dans quelles conditions peut-on ou non associer deux antibiotiques? Donner un exemple d’association synergique.

L’association de deux ou plusieurs antibiotiques est indiquée afin d’assurer une couverture antibiotique en urgence devant une infection à germes inconnus, afin de retarder l’apparition d’une résistance microbienne, afin de limiter des effets indésirables, afin d’établir une synergie.

Il faut associer deux antibiotiques bactéricides à mécanisme d’action différent; action sur la paroi bactérienne: bêtalactamines; action sur l’ARN de transfert; aminosides. On associera ainsi une pénicilline à la gentamycine. L’association d’un antibiotique bactéricide à un antibiotique bactériostatique est à éviter, sauf cas particuliers.

CHAPITRE 35. BÊTALACTAMINES

1. Expliquer l’intérêt de l’association d’un inhibiteur de la bêtalactamase avec une pénicilline. Donner un exemple.

Les pénicillines présentent un cycle bêtalactame dans leur formule chimique. L’ouverture du cycle par une enzyme appelée bêtalactamase entraîne l’inactivation de l’antibiotique par les bactéries du tube digestif. On associe un inhibiteur de la bêtalactamase comme l’acide clavulanique à une pénicilline du groupe A comme l’amoxicilline (Augmentin) ou à une carboxypénicilline comme la ticarcilline: Claventin. Cette association accroît l’activité bactéricide de ces pénicillines.

2. Quel est l’intérêt des carbapénems? Citer un exemple.

Les carbapénems sont des bêtalactamines hémisynthétiques, résistant aux bêtalactamases. Leur spectre d’activité est large. Ils sont actifs sur les germes Gram positif et négatif, résistant à d’autres antibiotiques dans les maladies infectieuses nosocomiales. L’imipénem, associé à la cilastatine, qui empêche sa dégradation par le rein, est administré en perfusions intraveineuses.

3. L’ampicilline est une pénicilline à spectre élargi. Quel est son intérêt? Quelles sont ses indications? Citer d’autres pénicillines à spectre élargi.

L’ampicilline est une alpha-aminobenzylpénicilline. La fonction amine en alpha entraîne une stabilité à pH acide, dans l’estomac, et un élargissement du spectre d’activité antibactérienne. L’ampicilline est active sur les germes à localisation respiratoire, rénale, digestive et urogénitale. Elle est administrée dans les septicémies et les endocardites. Elle agit sur les cocci Gram positif et sur certains germes Gram négatif.

Dans la même classe on trouve la pivampicilline et la bacampicilline.

4. Quelles sont les indications de la méticilline? Citer une autre pénicilline du groupe M.

La méticilline appartient aux pénicillines du groupe M. Elle résiste à l’action des bêtalactamases mais elle est détruite dans le tube digestif. Elle est administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse dans les infections à staphylocoques. Appartiennent au groupe M, comme la méticilline, l’oxacilline, la cloxacilline, la dicloxacilline.

5. Quelles sont les céphalosporines prescrites dans les méningites bactériennes? Quelle est leur particularité pharmacocinétique?

La céfotaxime, la ceftizoxime, la ceftazidime sont des céphalosporines de troisième génération. Elles sont actives sur les cocci Gram positif, staphylocoques et streptocoques, sur les cocci Gram négatif, méningocoques et sur certains germes Gram négatif, Hemophilus. Elles traversent la barrière hématoméningée, c’est pourquoi elles sont prescrites dans les méningites bactériennes.

CHAPITRE 36. AMINOSIDES

1. Quelles sont les indications de la gentamicine?

La gentamicine est utilisée dans les infections urinaires. Associée aux bêtalactamines, la gentamicine est active sur les germes Gram positif streptocoques et staphylocoques dans les septicémies, endocardites, pleurésies purulentes, péritonites. D’autres antibiotiques peuvent être associés à la gentamicine: polymyxines, quinolones comme l’acide nalidixique.

2. Expliquer les atteintes vestibulo-cochléaires, rénales et neuromusculaires des aminosides.

En cas de surdosage ou de traitement prolongés, les aminosides entraînent des accidents:

atteinte vestibulocochléaire par destruction des cellules ciliées entraînant une hypo-acousie;
atteinte rénale par nécrose tubulaire aiguë suivie d’une réduction de la filtration glomérulaire;
blocage neuromusculaire par inhibition de l’acétylcholine des vésicules synaptiques préjonctionnelles de la plaque motrice, facilité par les anesthésiques généraux conduisant à un arrêt respiratoire.

Les sujets âgés et les insuffisants rénaux doivent être particulièrement surveillés. La gentamicine est contre-indiquée chez les myasthéniques.

3. Quelles sont les associations de la gentamicine avec d’autres antibiotiques? En expliquer l’intérêt.

La gentamicine est associée aux bêtalactamines, pénicillines et céphalosporines. Ces antibiotiques sont des bactéricides avec un mécanisme d’action différent. La gentamicine agit sur la traduction de l’ARN messager. Elle se fixe sur la sous-unité ribosomale 30S. Les bêtalactamines inhibent certaines enzymes de la synthèse des mucopeptides de la paroi bactérienne, transpeptidases, peptido-glycanne-synthétases chez les bactéries jeunes. L’action des bêtalactamines qui altère la paroi bactérienne facilite la pénétration de la gentamicine jusqu’aux ribosomes.

Ces associations d’antibiotiques entraînent une synergie, retardent l’apparition d’une résistance, limitent les effets indésirables par réduction des doses administrées.

CHAPITRE 37. CHLORAMPHÉNICOL ET THIAMPHÉNICOL

1. Quelles sont les indications thérapeutiques du thiamphénicol?

Le thiamphénicol est indiqué dans les fièvres typhoïdes et paratyphoïdes, dans les méningites à Hemophilus, les manifestations osseuses des brucelloses et dans les rickettsioses, comme le chloramphénicol. Il est également administré dans les bronchopneumopathies à germes multirésistants.

2. Quels sont les incidents et accidents des phénicolés?

Les phénicolés, chloramphénicol et thiamphénicol, peuvent provoquer à forte dose une anémie sévère: érythroblastopénie, granulopénie, thrombopénie.

Cette anémie est réversible, le traitement doit être immédiatement arrêté. À retardement peut survenir une pancytopénie. La formule sanguine doit être surveillée pendant et après le traitement.

À la suite d’un traitement pour typhoïde, brucellose, à forte dose, un choc endotoxinique peut survenir par suite de lyse microbienne.

Chez le nouveau-né une toxicité a été attribuée à l’immaturité du foie et du rein: elle est appelée syndrome gris.

Des accidents de sensibilité cutanée et digestive sont signalés.

3. Citer les contre-indications des phénicolés.

Les phénicolés sont contre-indiqués chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 6 mois, chez les femmes enceintes et chez les sujets présentant des allergies aux antibiotiques phénicolés. Le traitement doit être réservé aux affections sévères.

CHAPITRE 38. CYCLINES

1. Quelles sont les indications de l’oxytétracycline et des autres cyclines?

L’oxytétracycline, la doxicycline, la minocycline sont actives sur de nombreux germes, cocci Gram positif et négatif, sur les bacilles aérobies et anaérobies Gram positif, sur les bacilles Gram négatif, sur les rickettsies, mycoplasmes, leptospires, etc. Elles sont indiquées dans les états infectieux comme thérapeutique de substitution en cas de réactions allergiques aux bêtalactamines. Elles sont prescrites dans les infections rhinopharyngées, pulmonaires, biliaires, dans les rickettsioses, brucelloses, dans les infections à chlamydiae et mycoplasmes.

2. Pour quelles raisons les cyclines sont-elles contre-indiquées chez les enfants de moins de huit ans?

On a constaté une coloration jaune des dents (dyschromie dentaire) chez les enfants de moins de huit ans et chez les enfants de mères traitées par les cyclines. Cette coloration jaune passe progressivement au brun. Elle atteint les dents de lait.

3. Sous un traitement aux cyclines, il faut éviter l’exposition au soleil, pourquoi?

Les cyclines absorbées entraînent une sensibilisation à la lumière solaire. Cette photosensibilisation se manifeste par un rash, éruption cutanée fugitive, par de l’urticaire et parfois des dermites.

CHAPITRE 39. MACROLIDES

1. Quelles sont les indications de la josamycine?

La josamycine, macrolide, est active sur les cocci Gram positif et négatif, sur les bacilles Gram positif et négatif. Elle est indiquée dans les infections en otorhinolaryngologie, dans les infections broncho-pulmonaires, dans les infections dentaires, dans les infections de la peau, de l’appareil urogénital.

2. Citer des associations synergiques de l’érythromycine avec d’autres antibiotiques.

L’érythromycine présente une association synergique avec les aminosides et les cyclines. L’association érythromycine et tétracycline est synergique sur les staphylocoques, les streptocoques, les Hemophilus influenzae, les Neisseria gonorrhocae, les Chlamydiae et les mycoplasmes.

3. Quelles sont les associations contre-indiquées avec l’érythromycine pour risques de torsades de pointe?

Certains médicaments donnent facilement des tachy-arythmies ventriculaires dites torsades de pointe: ce sont les dérivés de la quinidine, l’astémizole, antihistaminique H1, le cisapride, indiqué dans le reflux œsophagien. Leur association avec l’érythromycine est contre-indiquée à cause d’un risque majoré de torsades de pointes.

4. Les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre-indiqués lors d’un traitement par l’érythromycine: pour quelle raison?

Chez les patients traités par les alcaloïdes de l’ergot de seigle, tartrate d’ergotamine et dihydro ergotamine, l’administration d’érythromycine peut entraîner des ischémies.

5. Qu’appelle-t-on trithérapie pour le traitement de l’infection par Helicobacter pylori?

Les ulcères gastroduodénaux sont infectés par Helicobacter pylori. Les seuls inhibiteurs de la sécrétion gastrique, antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons, entraînent un soulagement transitoire et n’évitent pas les récidives d’ulcères gastro-duodénaux. Il faut éliminer Helicobacter pylori par une association clarithromycine, amoxicilline et oméprazole, dite trithérapie. On a également proposé la tétracycline et le métronidazole, les sels de bismuth associés aux inhibiteurs de la sécrétion gastrique.

CHAPITRE 40. POLYPEPTIDES CYCLIQUES

1. Quelles sont les indications et les formes pharmaceutiques de la polymyxine B et de la bacitracine?

La polymyxine B est active sur les germes Gram négatif. La bacitracine est active sur les germes Gram positif. Ces deux antibiotiques sont restreints à la voie locale: la polymyxine B est associée aux glucocorticoïdes et à d’autres antibiotiques sous forme de gouttes auriculaires pour soigner les otites, sous forme de gouttes nasales, de pommades ou de tulles et sous forme de collyres. La bacitracine est appliquée en collyre ou en pommade dermique et gouttes auriculaires. Elle est administrée en pastilles à laisser fondre sous la langue.

2. Quels sont les incidents et accidents des polymyxines?

Des polymyxines, seule la colistine est administrée par une voie systémique, la voie orale. Les accidents et incidents ont fait abandonner cette voie pour les autres polymyxines. On a distingué des incidents comme des nausées et des vomissements, des accidents allergiques, neurotoxiques et néphrotoxiques. Les accidents neurotoxiques sont des paresthésies des extrémités des membres, de l’ataxie, de la difficulté d’élocution, une fatigue généralisée. Les accidents néphrotoxiques se manifestent par de l’albuminurie, de la cylindrurie, de l’urémie et de l’oligourie.

CHAPITRE 41. RIFAMYCINES

1. Donner les indications de la rifampicine.

La rifampicine est active sur les bactéries Gram positif et de nombreux organismes Gram négatif. Elle est active sur le bacille tuberculeux. Elle accroît l’activité d’autres antituberculeux comme la streptomycine et l’isoniazide. La rifampicine est administrée, dans la tuberculose, par voie orale en un traitement prolongé pendant plusieurs mois en association avec l’isoniazide, la streptomycine, l’éthambutol ou le pyrazinamide. La voie intraveineuse est également prescrite.

La rifampicine est administrée dans les infections à germes sensibles (staphylocoques) ou en prévention de méningites à méningocoques.

2. Quelles sont les associations à la rifampicine dans la polychimiothérapie antituberculeuse?

En polychimiothérapie antituberculeuse, la rifampicine est associée à l’isoniazide, à la streptomycine ou à l’éthambutol, au pyrazinamide. Après deux mois de polychimiothérapie, seule l’association rifampicine - isoniazide est poursuivie neuf mois. Il existe des présentations pharmaceutiques associant rifampicine et isoniazide (Rifinah) et rifampicine, isoniazide, pyrazinamide (Rifater).

CHAPITRE 42. ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES

1. Quelles sont les indications de l’amphotéricine B?

L’amphotéricine B est indiquée dans les candidoses buccales (muguet), dans les candidoses intestinales, urinaires. Elle est également administrée dans les géotrichoses, les infections à Torulopsis glabrata. La voie orale et la voie intraveineuse sont utilisées. Des formes galéniques locales sont prescrites dans les candidoses vaginales, cutanéo-muqueuses, cutanées et unguéales. Des lotions sont appliquées dans le pityriasis du cuir chevelu et dans l’eczéma séborrhéique à Pityrosporon ovale.

2. Donner deux exemples d’association antifongique de l’amphotéricine B.

L’amphotéricine B est associée à la flucytosine ce qui permet de réduire les doses. Elle est associée à la tétracycline par voie locale vaginale avec une triple action antibactériene, antifongique, antitrichomonas.

QUINOLONES

1. Quelles sont les principales indications de quinolones?

Les quinolones sont actives sur les staphylocoques, les streptocoques, les gonocoques. Elles sont indiquées dans les infections urinaires, intestinales, l’urétrite gonococcique et les infections nosocomiales à germes Gram négatif.

2. Quels sont les effets secondaires des quinolones?

Les quinolones provoquent des nausées, des étourdissements, des crampes abdominales, des réactions allergiques et des réactions de photosensibilisation. Il faut éviter de les prescrire chez les enfants et les femmes allaitantes.

CHAPITRE 43. MÉDICAMENTS DE LA REPRODUCTION

1. Citer les indications thérapeutiques et les effets secondaires des androgènes.

Les androgènes et particulièrement la testostérone sont indiqués dans l’insuffisance sexuelle mâle: infantilisme, retard de puberté, hypogonadisme, stérilité. Ils peuvent bloquer la croissance, viriliser, entraîner une rétention hydrosodée, une involution testiculaire ou un adénome prostatique.

2. Quels sont les effets secondaires des stéroïdes anabolisants chez la femme?

Les anabolisants entraînent une masculinisation avec modification de la pilosité, du timbre de la voix, des troubles du cycle menstruel et des aménorrhées chez la femme. Ils peuvent provoquer des œdèmes de la face et des chevilles, des ictères par cholostase. Ils induisent parfois des nausées et de la somnolence.

3. Quelles sont les indications thérapeutiques de la cyprotérone, stéroïde antiandrogène?

La cyprotérone entre en compétition avec la dihydrotestostérone en se liant préférentiellement à son récepteur cytosolique. Elle est indiquée dans l’hirsutisme féminin et dans le traitement palliatif du cancer de la prostate. On l’a préconisée pour soigner les comportements sexuels masculins compulsifs.

4. Enumérer les indications thérapeutiques et les effets secondaires des œstrogènes chez la femme.

Les œstrogènes, œstradiol et éthinyl-œstradiol, sont indiqués dans l’insuffisance ovarienne, les troubles de la ménopause, contre la montée du lait. Ils entraînent une rétention d’eau et des sels, une surcharge pondérale, de l’œdème, des accidents vasculaires cérébraux et oculaires. Il peut se développer une hypertension, des métrorragies, un cancer génital pré-existant.

5. Quelles sont les indications thérapeutiques de la progestérone?

La progestérone est indiquée dans les insuffisances lutéales, la stérilité, les métrorragies, l’hyperfolliculinie, le cancer du sein, les menaces d’avortement et les avortements répétés.

Par voie transcutanée, la progestérone est utilisée dans les mastopathies, la séborrhée, l’acné juvénile.

6. Le lévonorgestrel, progestatif, est préconisé comme « pilule du lendemain ». Expliquer son action.

Le lévonorgestrel est anticonceptionnel. Il inhibe l’ovulation, il ralentit les mouvements ciliaires de la muqueuse de la trompe, retarde la progression de l’œuf, empêche la nidation de l’œuf. Après un rapport sexuel non protégé, l’ingestion de lévonorgestrel à forte dose (2 x 0,75mg) dans les 72 heures qui suivent évite la grossesse.

7. La mifépristone est une antiprogestérone. Quelle est son indication?

La mifépristone est un stéroïde, ligand inacif qui entre en compétition avec la progestérone pour son récepteur. Elle est utilisée dans l’avortement thérapeutique, associée à un prostanoïde, généprost ou sulprostone.

CHAPITRE 44. CONTRACEPTIFS ORAUX

1. Distinguer les méthodes contraceptives combinées mono-, bi- et triphasiques.

La méthode contraceptive combinée associe un œstrogène, l’éthinylœstradiol à un progestatif. La méthode monophasique consiste à administrer journellement, du 5e jour qui suit les règles au 25e ou au 26e jour une association fixe d’éthinylœstradiol 30 ou 50 microgrammes à 0,5 à 2mg d’un progestatif: noréthisterone, norgestriènone, norgestrel.

Dans la méthode biphasique, le traitement est fait de deux séries de comprimés à des dosages différents légèrement croissant d’éthinylœstradiol (30 et 40 microgrammes) et d’un progestatif (1 et 2mg).

Dans la méthode triphasique, le traitement est fait de trois séries de comprimés à des dosages d’éthinylœstradiol compris entre 30 et 40 microgrammes et des dosages croissant d’un progestatif, par exemple, 50, 70, 100 microgrammes de gestodène, par jour, pour 6, 5 et 10 jours respectivement.

2. Quelles sont les contre-indications des contraceptifs oraux?

Les contraceptifs oraux sont contre-indiqués dans l’hypertension artérielle, les antécédents thrombo-emboliques, l’obésité, les déficiences hépatiques, les états psychiatriques à forme dépressive, les fibromes, les cancers. Ils sont à éviter avec les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la mono-aminoxydase, certains antibiotiques qui risquent de potentialiser leur toxicité hépatique.

3. Dans quelles circonstances les contraceptifs oraux peuvent-ils être inefficaces?

Les contraceptifs oraux sont métabolisés par les enzymes hydroxylantes et les enzymes de conjugaison. Les médicaments inducteurs enzymatiques accroissent l’activité des enzymes du métabolisme des contraceptifs oraux. La dose d’œstrogène et de progestatif nécessaire pour bloquer la LH n’est pas atteinte. Le contraceptif perd son action. C’est le cas avec les antiépileptiques, phénobarbital et phénytoine, avec des antibiotiques comme la rifampicine ou des anti-inflammatoires comme la phénylbutazone administrés en même temps que le contraceptif.

4. Quel est l’intérêt d’une réduction de la dose d’éthinyl-œstradiol dans les contraceptifs œstroprogestatifs?

Les œstroprogestatifs dits minidosés ont moins d’effets secondaires que leurs prédécesseurs normodosés qui entraînaient des troubles cutanés, acné et pigmentation, des troubles endocriniens, aménorrhée et gonflement des seins, des troubles métaboliques, augmentation de l’appétit, surcharge pondérale.

CHAPITRE 45. CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE

1. Citer les indications thérapeutiques et les limitations du méthotrexate.

Le méthotrexate est un anticancéreux de la classe des antimétabolites. C’est un antifolique par inhibition de la dihydrofolate réductase. Il est actif sur les leucoses aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques, sur les cancers mammaires et testiculaires. Comme il traverse la barrière placentaire il est contre-indiqué dans la grossesse.

Il est préconisé dans la polyarthrite rhumatoïde associé aux corticoïdes.

2. Quel est le mécanisme d’action du 5-fluoro-uracile?

Le 5 fluoro-uracile est un anticancéreux antimétabolite de la série des antipyrimidiques. Il inhibe la transformation de l’uracile en thymine par méthylation en 5. Il prend la place de la thymine dans le ribonucléotide correspondant et empêche la synthèse de la thymidine. Il se forme du 5 fluoro-déoxyuridine monophosphate. La synthèse de l’acide ribonucléique est arrêtée. La mort cellulaire survient par carence en thymine.

3. Décrire le mécanisme d’action du cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide est anticancéreux de la classe des agents alcoylants. C’est un dérivé phosphoré cyclique qui, pour être actif, doit être transformé, par ouverture du cycle, en aldophosphamide. Il présente dans sa formule deux radicaux N chloroéthyle qui en font une moutarde à l’azote. On pense que le radical chloroéthyle est cyclisé en ion imonium puis transformé en ion carbonium qui réagit avec des centres nucléophiles. Il survient une alcoylation. Le cyclophosphamide, par ses deux radicaux chloroéthyle, est un agent alcoylant bi-fonctionnel. Il réalise des pontages intrabrins, interbrins sur les acides désoxyribonucléiques.

4. Donner les indications thérapeutiques et les effets secondaires des dérivés du platine.

Le dérivés du platine, le cisplatine (cis-dichlorodiammine platine) et le carboplatine lient les brins des acides désoxyribonucléiques. Le cisplatine est administré dans les tumeurs du tractus génital. Le carboplatine, formé de la combinaison du diammineplatine avec l’acide cyclobutanedicarboxylique, est moins toxique. Il est indiqué dans les cancers de l’ovaire, les cancers à petites cellules du poumon, les cancers épidermoïdes. Les dérivés du platine sont toxiques pour le rein. Ils sont fortement émétisants. Pour prévenir les vomissements on administre des antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine: ondansétron, granisétron, tropisétron.

5. Citer les alcaloïdes de la Pervenche et leurs dérivés utilisés comme anticancéreux. Expliquer leur mécanisme d’action.

Les alcaloïdes de la Grande Pervenche, Catharanthus roseus, Apocynacée, anticancéreux, sont la vinblastine et la vincristine. Leurs dérivés sont la vindésine et la vinorelbine. Les alcaloïdes sont formés de deux parties, catharanthine et vindoline, sur l’une desquelles portent les modifications conduisant aux dérivés. Ces anticancéreux bloquent la mitose cellulaire en se fixant sur les microtubules qu’ils disloquent. Ils sont dits inhibiteurs du fuseau. Ils synchronisent la division cellulaire. Ils agiraient aussi sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines.

6. Quelles sont les indications thérapeutiques des dérivés du taxane, paclitaxel et docétaxel? Par quel mécanisme agissent-ils?

Le paclitaxel, insoluble dans l’eau, est administré dans un solvant à base d’huile de ricin et d’éthanol (crémophor). Le docétaxel est soluble dans l’eau. Les deux sont perfusés par voie veineuse. Ils sont indiqués dans les cancers du sein, après échec d’un traitement cytotoxique, dans les métastases des cancers du sein et de l’ovaire. Ils agissent en bloquant la mitose cellulaire. Ils se fixent sur les microtubules et empêchent leur assemblage. Ils sont dits stabilisants du fuseau.

7. Citer les anticancéreux inhibiteurs des topoisomérases I et II.

Les topoisomérases sont des enzymes qui agissent sur les brins des acides désoxyribonucléiques et permettent la modification de la topologie des chaînes d’ADN lors des réplication, transcription, réparation.

Les anticancéreux inhibiteurs de la topoisomérase I sont des camptothécines, irinotécan et topotécan. Les anticancéreux inhibiteurs de la topoisomérase II sont des dérivés de la podophyllotoxine, étoposide et téniposide, des antibiotiques anthracycliques comme la daunorubicine, la doxorubicine, la plicamycine qui, de plus, sont des agents intercalants. Leurs formules présentent des cycles aromatiques condensés. Ces molécules planes s’intercaleraient entre les paires de base de la double hélice des acides désoxyribonucléiques. La mitoxanthrone, dérivé de l’anthraquinone, est un intercalant de synthèse.

8. Quelle est l’indication thérapeutique des peptides analogues de la LHRH? Citer deux ensemples.

Les peptides analogues de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante LH-RH sont indiqués dans le traitement du cancer de la prostate. En deux à quatre semaines, après une stimulation initiale on observe une inhibition de la sécrétion d’hormone gonadotrope, le taux de testostérone chute. Sont utilisés deux nonapeptides, buséréline et leuproréline et deux décapeptides, triptoréline et goséréline, par voie sous-cutanée.

9. Quel est le mécanisme d’action de l’imatinib Glivec?

Il agit sur les récepteurs membranaires du Stem Cell Factor et du Platelet derived Growth Factor. Il entraîne l’apoptose des cellules leucémiques dites Bcr-Abl positives. La tyrosine-kinase et les phospatases sont inhibées.



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