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Tropical spastic paraparesis and HTLV-1 associated myelopathy: Clinical, epidemiological, virological and therapeutic aspects - 24/03/12

Doi : 10.1016/j.neurol.2011.12.006 
A. Gessain a, , b , R. Mahieux c
a CNRS URA 1930, unité d’épidémiologie et physiopathologie des virus oncogènes, department of virology, Institut Pasteur, 28, rue du Dr Roux, 75724 Paris cedex 15, France 
b CNRS URA 3015, department of virology, bâtiment Lwoff, Institut Pasteur, 28, rue du Dr Roux, 75724 Paris cedex 15, France 
c Équipe oncogenèse rétrovirale, Inserm-U758 virologie humaine, école normale supérieure de Lyon, IFR 128 biosciences Lyon-Gerland, 69364 Lyon cedex 07, France 

Corresponding author.

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Abstract

In 1980, HumanT cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) was the first oncogenic human retrovirus to be discovered. HTLV-1 belongs to the Retroviridae family, the Orthoretrovirinae subfamily and to the deltaretrovirus genus. HTLV-1 preferentially infects CD4+ lymphoid cells in vivo. Three molecules have been identified for binding and/or entry of HTLV-1: heparan sulfate proteoglycans, neuropilin-1, and glucose transporter 1. An efficient transfer of the virus from an infected cell to a target cell can occur through the formation of a viral synapse and/or by virofilm structure. As for all retroviruses, HTLV-1 genome possesses three major ORFs (gag, pol and env) encoding the structural and enzymatic proteins. HTLV-1 encodes also some regulatory and auxillary proteins including the tax protein with transforming activities and the HBZ protein which plays a role in the proliferation and maintenance of the leukemic cells. HTLV-1 is present throughout the world with clusters of high endemicity including mainly Southern Japan, the Caribbean region, areas in South America and in intertropical Africa. The worldwide HTLV-1 infected population is estimated to be around 10–20 million. HTLV-1 has three modes of transmission: (1): mother to child, mainly linked to prolonged breast-feeding; (2): sexual, mainly occurring from male to female and (3): contaminated blood products. HTLV-1 possesses a remarkable genetic stability. HTLV-1 is the etiological agent of mainly two severe diseases: a malignant T CD4+ cell lymphoproliferation, of very poor prognosis, named Adult T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL), and a chronic neuro-myelopathy named Tropical spastic paraparesis/HTLV-1 Associated Myelopathy (TSP/HAM). The lifetime risk among HTLV-1 carriers is estimated to be around 0.25 to 3%. TSP/HAM mainly occurs in adults, with a mean age at onset of 40-50 years and it is more common in women than in men. Blood transfusion is a major risk factor for TSP/HAM development. Clinically, TSP/HAM is mainly defined as a chronic spastic paraparesis and minor sensory signs. The onset is insidious with often gait disturbance and urinary symptoms. In more than 90% of the cases, the neurological features involve: spasticity and/or hyperreflexia of the lower extremities, urinary bladder disturbance, lower extremity muscle weakness, and in around 50% of the cases, sensory disturbances with low back pain. Central functions and cranial nerves are usually spared. The clinical course is generally progressive without remission. High levels of antibodies titers directed against HTLV-1 antigens are present in blood and cerebrospinal fluid (CSF). A high HTLV-1 proviral load is frequently observed in the blood. Mild to moderate increase of proteins may be present in the CSF. However, intrathecal production of specific HTLV-1 antibody index provides additional data to support the diagnosis. Brain white matter lesions on magnetic resonance imaging are frequent. A mild atrophy of the thoracic spinal cord can also be observed. Pathologically, it is characterized by a chronic inflammation with perivascular lymphocytic cuffing and mild parenchymal lymphocytic infiltrates. The cells are mostly CD4+ in early disease and mostly CD8+ in latter disease. Pyramidal tract damage with myelin and axonal loss, mainly in the lower thoracic spinal cord are observed. TSP/HAM pathogenesis is still poorly understood and viral and host factors as the proviral load and the cellular immune response play a major role in disease progression. TSP/HAM can be associated with other HTLV-1 associated symptoms (uveitis, myositis, infective dermatitis). Therapy of TSP/HAM remains disappointing and symptomatic treatment remains still the mainstay of therapy.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

L’HumanT cell Leukemia/Lymphoma Virus Type 1 (HTLV-1) est le premier rétrovirus oncogène humain a avoir été isolé, en 1980. Il fait partie du genre deltaretrovirus. Alors que l’HTLV-1 infecte de nombreux types cellulaires in vitro, il infecte surtout les lymphocytes T CD4+ in vivo. La composition du complexe protéique permettant à HTLV-1 d’infecter une cellule est l’objet de débat. Trois types de molécules ont été identifiées : des héparanes sulfates protéoglycanes, la neuropiline 1 et le transporteur de glucose Glut-1. L’HTLV-1 se transmet principalement de cellule à cellule, à travers la formation d’une synapse virologique, mais aussi d’un biofilm viral sur la cellule donneuse. Outre les gènes gag, pro, pol et env communs à tous les rétrovirus, son génome comporte des phases ouvertes de lecture codant des protéines régulatrices et auxiliaires dont la protéine Tax (transformante) et la protéine HBZ qui participe à la prolifération des cellules leucémiques et au maintien du phénotype transformé. On estime que dix à 20 millions de personnes sont infectées dans le monde. Néanmoins, ce virus est surtout présent dans des foyers d’endémie (sud du Japon, région Caraïbe, certaines régions d’Amérique du Sud et d’Afrique intertropicale) où la séroprévalence virale, (1–2 % chez les adultes), peut atteindre parfois 20 à 40 %, en particulier chez les femmes âgées. L’HTLV-1 se transmet de la mère à l’enfant, surtout lors d’un allaitement prolongé, mais aussi sexuellement, surtout de l’homme vers la femme et lors de transfusions sanguines. La variabilité génétique de l’HTLV-1 est très faible. L’HTLV-1 est l’agent étiologique de deux maladies sévères : une prolifération maligne de lymphocytes CD4+ de très mauvais pronostic appelé Leucémie/Lymphome T de l’Adulte (ATLL) et une neuro-méylopathie chronique nommée Paraparésie Spastique Tropicale/Myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM). La TSP/HAM survient surtout chez l’adulte vers 40/50ans et plus fréquemment chez les femmes. Chez une personne infectée par l’HTLV-1, le risque de développer une TSP/HAM durant sa vie, varie entre 0,25 % et 3 %. La transfusion sanguine constitue un facteur de risque important de développer cette maladie. La TSP/HAM est une inflammation chronique médullaire thoracique avec une infiltration périvasculaire par des lymphocytes T, surtout CD4+ au début de la maladie mais CD8+ lors des phases tardives. L’apparition des symptômes est insidieuse, pouvant associer des troubles de la marche et des signes urinaires variés. Après quelques années d’évolution progressive sans rémission, les principaux signes neurologiques sont une spasticité et une faiblesse musculaire des membres inférieurs associées à des troubles urinaires et de fréquents signes sensitifs accompagnés de douleurs lombaires. La charge provirale est élevée dans les lymphocytes du sang et du LCR. Des titres élevés d’anticorps anti-HTLV-1 sont trouvés dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. La protéinorachie est modérée, cependant il existe une synthèse intratéchale d’anticorps spécifiques d’HTLV-1. La RMN montre parfois des lésions corticales, dont la spécificité est discutée, ainsi qu’une atrophie modérée de la moelle thoracique. Il existe des lésions du faisceau pyramidal avec une perte myélinique et axonale, surtout dans la moelle thoracique basse. La pathogenèse de la TSP/HAM reste mal connue mais elle associe probablement des facteurs viraux (charge provirale, expression des protéines virales Tax et HBZ) et de l’hôte (réponse immune T cytotoxique dirigée contre les épitopes viraux ou maladie auto-immune). La TSP/HAM est parfois associée à d’autres maladies liées à l’HTLV-1 (uvéite, myosite, dermatite infectieuse). La thérapeutique de la TSP/HAM est très décevante et reste principalement symptomatique.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : HTLV-1, Human retrovirus, Tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy, Tax, Neurological diseases, Epidemiology, Pathogenesis

Mots clés : Paraparésie spastique tropicale, HTLV-1, Rétrovirus oncogène humain, Protéine tax, Maladies neurologiques, Épidémiologie, Pathogenèse


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