Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) sont une cause importante de défaut, complet ou partiel, de développement pubertaire. Ils résultent le plus souvent d’une sécrétion diminuée simultanée des 2 gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH.

Ils se révèlent par une maturation pubertaire absente ou incomplète après l’âge physiologique de la puberté. Deux signes très évocateurs mais inconstants chez l’homme : le micropénis et la cryptorchidie. Ils permettent d’écarter le principal diagnostic différentiel, le retard pubertaire simple.

Chez l’adolescent ou le jeune homme, le diagnostic hormonal d’HH est le plus souvent simple devant une baisse concomitante des concentrations circulantes des gonadotrophines hypophysaires et de la testostérone totale. Le test de stimulation dit « LHRH » n’a pas d’utilité.

Les HHC sont classés en 3 catégories : les formes isolées avec olfaction normale où l’ensemble des manifestations cliniques peut être expliqué par le déficit en gonadotrophines et en stéroïdes sexuels ; le syndrome de Kallmann où l’HHC est associé à une diminution complète ou partielle de la perception des odeurs (anosmie ou hyposmie) et parfois à d’autres signes neurologiques, urologiques ou osseux ; les formes syndromiques complexes où coexistent d’autres manifestations cliniques, neurologiques, hormonales ou métaboliques qui sont au premier plan et qui révèlent souvent la maladie avant l’âge de la puberté.

Depuis une dizaine d’années, on a pu, grâce au développement de la génétique, montrer que des formes partielles de Kallmann ou bien des formes syndromiques non Kallmann pouvaient parfois se présenter comme des HHC isolés (phénocopies). De même, les formes réversibles sont actuellement mieux identifiées et analysées.

La connaissance de nombreux gènes impliqués dans les HHC s’est récemment accrue de façon spectaculaire. Dans les HHC constamment isolés et avec olfaction normale, on trouve des anomalies des gènes GNRHR, GNRH1, KISS1, KISS1R, TAC3, TACR3. Dans le syndrome de Kallmann, ont été mises en évidence des mutations des gènes KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2 et PROKR2, WDR11, NELF, et très récemment de SEMA3A, SOX10, FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, FLRT3. Concernant les formes syndromiques, il faut noter la mise en évidence d’anomalies du gène CHD7 aussi bien dans le syndrome de CHARGE classique que dans des formes pauci-symptomatiques mimant un Kallmann ou même un HHC apparemment normosmique.

Ces découvertes génétiques ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies, d’améliorer les connaissances sur le contrôle neuro-endocrinien de la sécrétion de GnRH et sur le développement des neurones à GnRH au cours de la vie fœtale. Enfin, elles ont aussi rendu possible une amélioration du conseil génétique qui doit être proposé à ces patients infertiles avant toute aide médicale à la procréation. Le diagnostic et la prise en charge de ces malades seront discutés ici à partir de l’expérience acquise dans notre département au cours des 30 dernières années grâce au suivi de plus de 400 malades atteints de ces affections.

Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) and Kallmann syndrome (KS) are a group of rare disorders responsible for complete or partial pubertal failure due to lack or insufficient secretion of the pituitary gonadotropins LH and FSH.

The underlying neuroendocrine abnormalities are classically divided into two main groups: molecular defects of the gonadotrope cascade leading to isolated normosmic CHH (nCHH), and developmental abnormalities affecting the hypothalamic location of GnRH neurons, but also olfactory bulbs and tracts morphogenesis and responsible for KS.

Identification of genetic abnormalities related to CHH/KS has provided major insights into the pathways critical for the development, maturation and function of the gonadotrope axis. In patients affected by nCHH, particularly in familial cases, genetic alterations affecting GnRH secretion (mutations in GNRH1, GPR54/KISS1R and TAC3 and TACR3) or the GnRH sensitivity of gonadotropic cells (GNRHR) have been found. Mutations in KAL1, FGFR1/FGF8/FGF17, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, WDR11, SEMA3A, SOX10, IL17RD2, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 have been associated with KS but sometimes also with its milder hyposmic/normosmic CHH clinical variant. A number of observations, particularly in sporadic cases, suggest that CHH/KS is not always a monogenic mendelian disease as previously thought but rather a digenic or potentially oligogenic condition.

Before the age of 18years, the main differential diagnosis of isolated nCHH is the relatively frequent constitutional delay of growth and puberty (CDGP). However, in male patients with pubertal delay and low gonadotropin levels, the presence of micropenis and/or cryptorchidism argues strongly in favor of CHH and against CDGP. CHH/KS are not always congenital life-long disorders as initially thought, because in nearly 10 % of patients the disease seems not permanent, as evidenced by partial recovery of the pulsatile activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis after discontinuation of treatment in adulthood (the so-called reversible CHH/KS).

The clinical and hormonal diagnosis and the therapeutic management as well as the genetic counseling of these patients will be discussed here based on the experience acquired in our department during the past 30years, from monitoring more than 400 patients with these rare conditions.