Les méta-analyses d’études d’association pan-génomique de cohortes de sujets diabétiques de type 2 et normoglycémiques ont confirmé 65 marqueurs génétiques (SNPs) formellement associés au risque de diabète de type 2 (DT2) et 36 SNPs associés aux variations de glycémie à jeun (GàJ). Toutefois, les effets génétiques individuels des allèles-à-risque sont modestes, et n’expliquent qu’une faible part de l’héritabilité du DT2 (~10 %) et de la variance de GàJ (~5 %). Dans l’étude prospective D.E.S.I.R, nous avons testé l’effet de 2 scores de risque génétique (SRG) sur la variation de traits métaboliques, ainsi que sur l’incidence à 9 ans et la prévalence de DT2 et d’hyperglycémie à jeun (HG).

65 SNPs associés au DT2 (SRG-1) et 24 SNPs associés aux variations de GàJ (SRG-2 : 65 + 24 SNPs) ont été génotypés par puce ADN Metabochip (iSelect-Illumina) chez les participants de D.E.S.I.R. Les SRG ont été analysés chez 4 075 sujets non diabétiques (GàJ<7,0mmol/l) à l’inclusion. L’effet sur la variation des traits quantitatifs a été évalué par modèles mixtes linéaires. L’association entre SRG et l’incidence et la prévalence de DT2 et HG a été testée par modèles de Cox et régression logistique.

SRG-1 et SRG-2 sont associés à l’augmentation de GàJ (β=0,0011mmol/l/allèle/an, p [SRG-1]=8,2×10^-5 et p [SRG-2]=6,0×10^-6) et à l’incidence de DT2 ou HG (HR [SRG-1]=1,03, p=4,3×10^-9 ; HR [SRG-2]=1,04, p=1,0×10^-16). Ces SRG sont aussi fortement associés à la prévalence finale de DT2 (OR [SRG-1]=1,13, p=1,9×10^-14) et DT2 ou HG (OR [SRG-2]=1,07, p=7,8×10^-25). Pour chaque SRG, les sujets appartenant au tertile supérieur montrent un risque de DT2 significativement plus élevé (HR [SRG-1]=1,97, p=9,1×10^-4 ; HR [SRG-2]=1,71, p=9,5×10^-3) comparativement aux sujets du tertile inférieur.

Notre étude montre que deux SRG modélisant les effets génétiques des allèles-à-risque de DT2 seuls ou combinés à ceux associés à l’augmentation de GàJ peuvent identifier les individus les plus à risque de DT2.