La balance énergétique est finement régulée par le système nerveux central (SNC), au sein duquel le bulbe olfactif (BO), participe activement à l’initiation de la prise alimentaire. Chez l’Homme et l’animal sain, la sensibilité olfactive est augmentée par le jeûne et diminuée par la satiation¹. Les patients obèses ont quant à eux un seuil de détection plus bas pour la reconnaissance des molécules odorantes², qui pourrait expliquer, du moins en partie, la dérégulation de leur comportement alimentaire. La Prokinéticine-2 (Prok2), est une protéine sécrétée qui est fortement exprimée dans le SNC, et particulièrement dans le BO, où elle joue un rôle dans l’établissement des projections neuronales en direction de l’hypothalamus³. Les patients atteints du Syndrôme de Kallmann, causé par une mutation du gène PROK2 ou de son récepteur PROKR2, présentent une anosmie, un hypogonadisme hypogonadotrope et dans certains cas, une sévère obésité⁴. Chez les rongeurs, il a récemment été mis en évidence que Prok2 diminue la prise alimentaire via une action hypothalamique⁵. Le but de notre étude est de mettre en lumière le rôle de la Prok2 olfacto-bulbaire dans la régulation de la prise alimentaire et de l’homéostasie glucidique.

Nous avons quantifié les ARNm de Prok2 présents dans le bulbe olfactif de souris C57Bl/6j minces ou rendues obèses grâce à un régime hyperlipidique afin d’évaluer les différences d’expression. Par la suite, nous avons testé une approche pharmacologique en injectant de la protéine recombinante de manière aiguë par stéréotaxie, et une approche génétique en injectant un lentivirus contenant un shRNA spécifique contre Prok2 ou au contraire, son ADNc, afin d’évaluer les effets physiologiques résultants d’une sous et d’une sur-expression locale.

Dans un premier temps, nous avons pu mettre en évidence par RTqPCR que le niveau d’expression de l’ARNm de Prok2 dans le BO des souris minces était diminué après un jeûne de 24h et, inversement, il était significativement augmenté dans le BO des souris rendues obèses, comparé à l’état nourri. Cela suggère que l’expression de l’ARNm de Prok2 dans le BO est à la fois dépendant des statuts nutritionnel (nourri/ à jeun) et métabolique (mince / obèse) des animaux.

Afin de déterminer si les variations de l’expression de Prok2 dans le BO pouvaient impacter la prise alimentaire, nous avons injecté soit de la Prok2 recombinante, ou un shRNA intégré dans un vecteur lentiviral, dans le BO des souris minces et obèses.

Une injection aiguë de Prok2 recombinante diminue significativement la prise alimentaire 24h post chirurgie, en comparaison des souris ayant reçu le véhicule, quel que soit leur statut métabolique. A contrario, une sous-expression chronique, obtenue grâce au lentivirus contenant le shRNA anti-Prok2, a pour effet d’augmenter significativement la prise alimentaire et de modifier l’homéostasie glucidique des souris minces et obèses.

Nos résultats ont ainsi permis de mettre en évidence que la Prok2 olfacto-bulbaire est impliquée dans le contrôle de la prise alimentaire et de l’homéostasie glucidique, et que son expression est modifiée chez les animaux obèses, ceci suggérant que cette protéine pourrait être une nouvelle cible pour le traitement des pathologies métaboliques telles que l’obésité et le diabète de type 2.

Afin d’aller plus loin, nous avons commencé à étudier son expression chez des souris déficiente en leptine (souris Ob/Ob), qui sont hyperphagiques et ont une sensibilité olfactive modifiée par rapport à des souris normales. Les résultats (moyenne +/−SEM) ont été analysés avec des tests non-paramétriques de Mann-Whitney et considérés significatifs si P<0,05.

Nos résultats ont montrés que la Prok2 olfacto-bulbaire est impliquée dans le contrôle de la prise alimentaire et de l’homéostasie glucidique et que son expression est modifiée chez la souris obèse, suggérant que cette protéine pourrait être une nouvelle cible à exploiter dans le traitement des maladies métaboliques telles que l’obésité et le diabète de type 2. Afin d’aller plus loin dans les mécanismes d’action de la Prok2 olfacto-bulbaire, nous avons commencé à étudier son expression chez des souris mutées pour le gène codant la leptine (Souris Ob/Ob), qui ont un comportement alimentaire hyperphagique très bien caractérisé et qui est associé à une modification de la sensibilité olfactive.