Dans le sillage de la description visionnaire que nous a légué Jean Martin Charcot à la grande époque de la méthode anatomo-clinique en 1865, la maladie éponyme a longtemps bénéficié d’un statut à part au sein des affections qui ont fait l’objet de la grande vague descriptive qu’a connu notre spécialité à la fin du XIX^e siècle. La dégénérescence exclusive des neurones de la voie motrice, l’absence de troubles cognitifs, la présence constante de crampes et de fasciculations ont conféré à la SLA l’image d’une maladie si homogène dans sa présentation qu’elle devait l’être aussi dans ses mécanismes. Cette conception uniciste est à l’origine d’une quête du Graal visant à décoder le mystère de l’apparition de ses manifestations et de la marche inéluctable de sa progression. Les descriptions neuropathologiques mettant à profit l’utilisation de nouveaux marqueurs tels que l’ubiquitine et les neurofilaments sont venues dans un premier temps étayer la vision archétypale initiée par Charcot. L’apport très pragmatique des neurologues anglo-saxons est ensuite venu perturber ce bel ordonnancement nosologique digne d’un jardin à la française en introduisant le terme de « Motor Neuron Disease » ouvrant la porte à tous les amalgames spécieux. Le suivi longitudinal de grandes cohortes de patients a permis de confirmer l’hétérogénéité clinique de la SLA qu’il s’agisse de son mode de début, de son rythme et de son mode de propagation, de la présence de troubles comportementaux et de la durée de survie. La mise en évidence de mutations responsables des formes familiales de la maladie a fait naître l’espoir de disposer d’un modèle clinique et physiopathologique universel permettant d’accéder rapidement à un traitement spécifique. Il a cependant fallu admettre que la pleiotropie clinique des formes familiales liées au gène SOD1 et à ceux découverts par la suite étaient une réalité. La SLA illustre donc bien les phénomènes de convergence et de divergence clinique qui l’apparentent désormais à un syndrome. Sa segmentation fera plus que jamais appel à l’expertise clinique qui, seule, permettra de faire émerger des biomarqueurs pertinents.