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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 3  - mars 2005
pp. 255-265
Doi : GCB-03-2005-29-3-0399-8320-101019-200513160
L'allergie alimentaire et digestive chez l'adulte
 

Stéphane Nancey [1 et 2], Driffa Moussata [1], Sabine Roman [3], Françoise Andre [3], Michel Bouvier [3], Sylvette Claudel [1], Louis Descos [1], Claude Andre [3], Bernard Flourie [1]
[1] Service d'Hépato-Gastroentérologie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite
[2] Unité INSERM U 404 « Immunité et Vaccination », IFR 128 Biosciences Lyon Gerland. 21, avenue Tony Garnier, 69365 Lyon Cedex 07
[3] Laboratoire d'Immunopathologie Digestive, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite.

Tirés à part : B. FLOURIE [1]

[1] Service d'Hépato-Gastroentérologie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite. bernard.flourie@chu-lyon.fr

Sommaire

ÉPIDÉMIOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
• Concept de tolérance orale
• Les allergènes alimentaires
• La sensibilisation allergénique
• La réaction allergique
MANIFESTATIONS CLINIQUES
DIAGNOSTIC POSITIF
• Interrogatoire
• Exploration immuno-biologique
• Test de provocation orale
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
TRAITEMENT ET PRÉVENTION
CONCLUSION

Food and digestive allergies in adults

EPIDEMIOLOGY
PHYSIOPATHOLOGY
• Oral tolerance
• Food allergens
• Antigen sensitization
• Allergic reaction
CLINICAL MANIFESTATIONS
POSITIVE DIAGNOSIS
• Questionnaire
• Immuno-biological exploration
• Oral test
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
TREATMENT AND PREVENTION
CONCLUSION

On désigne sous le nom d'allergie alimentaire l'ensemble des manifestations cliniques qui surviennent lors de l'ingestion d'un aliment et qui sont déclenchées par une réaction immuno-allergique dirigée contre un allergène alimentaire [1]. Cette réaction fait suite à une sensibilisation préalable à l'allergène. Nous nous limiterons dans cette mise au point à l'allergie alimentaire de type IgE qui est la mieux documentée actuellement.

Le terme d'allergie digestive est plus restrictif : il désigne les manifestations digestives secondaires à l'ingestion d'aliments et déclenchées également par une réaction immuno-allergique de type IgE [2]. À côté de l'allergie alimentaire, il existe des réactions adverses aux aliments qui ne sont pas déclenchées par une réaction immunologique. Ces réactions peuvent être d'origine toxique (par exemple ingestion d'amanite phalloïde) ou non et surviennent alors pour une raison métabolique (par exemple ingestion d'aliments riches en histamine) ou liée à un déficit enzymatique intestinal (par exemple intolérance à certains sucres).

Épidémiologie

Aux États-Unis, la prévalence de l'allergie alimentaire IgE médiée est estimée à 6-8 % chez l'enfant de moins de deux ans et à 1,5 % chez l'adulte. Dans la population européenne, elle varie tous âges confondus de 1,4 à 3,8 % [3 et 4]. En France, ce chiffre est voisin puisque la prévalence de l'allergie alimentaire a récemment été évaluée au cours d'une grande étude épidémiologique entre 2,1 et 3,8 % [5]. Toutes ces estimations concernent les réactions d'allergie alimentaire démontrées par un test de provocation orale. L'étude épidémiologique française portait sur plus de 33 000 sujets représentatifs de la population et ayant répondu à un auto-questionnaire. Les réponses à ces questionnaires ont permis de sélectionner les sujets suspects cliniquement d'allergie alimentaire. Ces derniers répondaient alors à un second questionnaire plus détaillé et étaient explorés sur le plan immunologique permettant ainsi d'estimer une prévalence de l'allergie alimentaire au sein de la population française. Les observations colligées par le Cercle d'Investigations Cliniques et Biologiques en Allergologie Alimentaire (CICBAA) montrent une proportion de 75 % d'enfants contre 25 % d'adultes parmi les malades ayant une allergie alimentaire [6]. Chez l'enfant, elle est plus fréquente chez les garçons avec un sex ratio M/F à 1,7 ; chez l'adulte cette tendance s'inverse avec une prédominance féminine (sex ratio à 0,4). L'allergie alimentaire est plus fréquente chez les citadins et les personnels de santé. Ces études confirment aussi l'association fréquente de l'allergie alimentaire à un terrain atopique et à l'allergie aux pneumallergènes [7 et 8]. La fréquence de l'allergie alimentaire a été multipliée par deux en cinq ans [7] et les urgences allergologiques, parfois mortelles, ont été multipliées par cinq au cours des quinze dernières années.

Physiopathologie
Concept de tolérance orale

La tolérance orale est un phénomène physiologique défini comme un état de non-réponse immunitaire vis-à-vis d'antigènes administrés par voie orale, alors que ces antigènes entraînent une réaction immunitaire lorsqu'ils sont introduits par une autre voie [9, 10 et 11]. Elle fait intervenir à la fois l'immunité humorale par une inhibition de la production d'anticorps (Immunoglobulines (Ig) M, IgG et IgE) et l'immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T (activation et prolifération de lymphocytes T régulateurs, modulation de la production de cytokines) [10 et 11]. Les IgA sécrétoires participent à la tolérance orale par un mécanisme d'exclusion des antigènes bactériens ou alimentaires dans la lumière intestinale ; ils constituent ainsi une véritable barrière immunologique qui renforce la barrière épithéliale. Ils réduisent les interactions entre la charge allergénique dans la lumière intestinale et le système immunitaire associé à l'intestin (GALT pour « Gut Associated Lymphoid tissue ») qui fait partie d'une organisation plus générale du système immunitaire associé aux muqueuses : le MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) [12 et 13]. Lorsque ce système d'exclusion est dépassé, certains allergènes pénètrent la paroi intestinale. L'équilibre entre d'une part les lymphocytes T auxilliaires, effecteurs d'une réponse immune spécifique et d'autre part les lymphocytes T suppresseurs ou régulateurs joue un rôle crucial dans le maintien de cet état de non-réponse immunitaire [14]. Les phénomènes qui participent à l'induction de la tolérance sont complexes et encore mal élucidés. Trois mécanismes visant à inhiber la réponse lymphocytaire T spécifique d'antigène pouvant conduire à une réaction allergique ont été individualisés : une suppression active des lymphocytes T réactifs, une délétion par apoptose et une anergie lymphocytaire [15]. Ces mécanismes permettent d'éviter l'activation et la prolifération de clones lymphocytaires T spécifiques d'allergènes, en particulier d'origine alimentaire. L'absence, le retard ou la rupture de la tolérance orale peuvent être à l'origine d'une réponse immunitaire responsable de la réaction allergique [16]. L'acquisition ou non d'une tolérance à un allergène donné est un processus multifactoriel dépendant à la fois d'une prédisposition génétique, de facteurs environnementaux (exposition allergénique, nature et quantité de l'allergène, fréquence d'ingestion de l'allergène, âge lors de la première rencontre avec l'allergène) et de la réponse immunitaire individuelle vis-à-vis d'allergènes de l'environnement (microorganismes, allergènes aériens, alimentaires, de contact) [17 et 18]. La dose d'antigène influence le mécanisme à l'origine de la tolérance orale ; ainsi l'administration orale d'une faible dose d'allergène s'accompagne d'une suppression active tandis qu'une forte dose est associée plutôt à une délétion clonale et/ou à une anergie. Le caractère héréditaire de l'allergie alimentaire, comme d'ailleurs de l'atopie est bien établi : la production et la spécificité des IgE sont contrôlées indépendamment par plusieurs gènes. Ainsi le risque de développer une allergie alimentaire atteint 5 à 15 % lorsqu'aucun des parents, ni aucune personne de la fratrie n'est allergique. Il atteint 20-40 % ou 40-60 % lorsqu'un ou les deux parents ont des antécédents atopiques. Ce risque peut atteindre 75 % si en plus des deux parents allergiques, un des membres de la même fratrie est aussi allergique [18].

Les réactions allergiques chez l'enfant sont cinq fois plus fréquentes en raison à la fois d'une maturité imparfaite du système immunitaire et d'une hyperperméabilité transitoire de la barrière intestinale à la naissance expliquant la possibilité de polysensibilisations précoces.

Les allergènes alimentaires

Les allergènes alimentaires ou trophallergènes sont un ensemble hétérogène de protéines ou glycoprotéines d'origine animale ou végétale dont le poids moléculaire varie de 5 à 100 kDa [19]. L'immunoréactivité d'un allergène se définit à la fois par sa structure conformationnelle mais aussi par ses interactions avec des anticorps spécifiques [20]. La nomenclature des principaux allergènes est maintenant bien codifiée et ils peuvent être classés en fonction de leurs propriétés physico-chimiques (poids moléculaire, point isoélectrique, solubilité, résistance à la chaleur, à la protéolyse ou à l'acidité) [20, 21 et 22]. Malgré la découverte de structures répétitives constituant l'allergène majeur M de la morue, les tentatives de mise en évidence d'une relation entre une structure peptidique particulière et l'allergénicité potentielle d'une protéine ont échoué. Il existe ainsi à l'intérieur d'un même aliment une grande diversité de déterminants antigéniques potentiels. La préparation culinaire des aliments (épluchage, cuisson), leur mode de conservation, leur digestion sous l'effet d'enzymes digestives peuvent être à l'origine de modifications des antigènes démasquant ainsi leur immunoréactivité [22]. Le pouvoir de sensibilisation des aliments n'est pas identique pour tous les aliments. La fréquence des sensibilisations aux aliments est étroitement liée aux habitudes alimentaires et varie dans le temps [23]. En France, les huit principaux aliments en cause dans l'allergie alimentaire de l'adulte sont la pomme, la noisette, le céleri, l'œuf, la banane, le sésame, l'arachide et l'avocat [8]. Tandis que les allergènes d'origine animale prédominent au cours de l'allergie alimentaire de l'enfant, les trophallergènes d'origine végétale sont majoritairement impliqués chez l'adulte [8]. On distingue classiquement au sein d'un aliment les allergènes dits « majeurs » qui sont définis comme la fraction protéique de l'allergène contre laquelle au moins 50 % des malades sensibilisés à l'aliment ont des anticorps sériques de type IgE détectables. Classiquement, plus un aliment possède d'antigènes majeurs, plus il est sensibilisant. En France, l'allergie à l'arachide est fréquente, souvent durable et sévère. Deux fractions protéiques responsables ont été identifiées : l'arachine et la conarachine (Arah 1 et Arah 2). Le caractère presque ubiquitaire des extraits d'arachide (parfois sous forme de traces) rend son éviction extrèmement difficile.

Il existe des allergies croisées entre des allergènes non apparentés. Ces allergies croisées entraînent des manifestations cliniques allergiques dues à des allergènes différents sans pour autant qu'il y ait eu, au préalable, un premier contact sensibilisant avec chacun de ces allergènes [24, 25, 26 et 27]. Ces malades ont des IgE spécifiques qui reconnaissent un épitope commun à différents allergènes. Ainsi, le kiwi, le latex, la châtaigne et l'avocat peuvent entraîner des réactions allergiques chez un malade sensibilisé à l'origine qu'à un seul de ces allergènes (figure 1). Cette sensibilisation croisée entre différents allergènes résulte d'une certaine homologie immunochimique entre ces allergènes allant de quelques épitopes communs à une identité de structure parfaite. Il existe des homologies entre l'allergène majeur du pollen de bouleau (Bet v1) et l'allergène de la pomme (Mal d1) et du céleri (Api g1). On estime que 50 à 70 % des malades allergiques au pollen de bouleau sont sensibilisés aux fruits et légumes de la famille des rosacées (pomme, poire, pêche, prune, cerise, abricot) et bétulacées (noisettes) [27] (figure 1). Des réactions immunologiques croisées mises en évidence au niveau sérologique n'ont pas systématiquement de traduction clinique définissant ainsi une sensibilisation croisée. Ces réactions doivent néanmoins être connues pour la prescription et l'interprétation des dosages d'IgE spécifiques anti-aliments.

Le risque d'émergence de nouvelles structures immunoréactives à l'occasion du développement des organismes génétiquement modifiés (OGM) est débattu. Ce risque semble varier en fonction de l'origine du transgène : si le transgène introduit code pour un allergène connu, il est probable que la plante transgénique exprimera la protéine exogène avec son potentiel allergénique. Néanmoins, la transgénèse peut être spécifiquement destinée à réduire l'allergénicité d'un aliment comme c'est le cas pour un riz transgénique contenant une quantité inférieure d'allergènes majeurs. Ainsi le développement de nouvelles technologies de production et de transformation des aliments impose d'améliorer les moyens permettant une évaluation du risque allergénique et d'étudier leur impact sur l'apparition de néo-antigènes ou la création de nouveaux épitopes d'allergénicité accrue.

La sensibilisation allergénique

Le développement d'une allergie alimentaire nécessite une étape préalable de sensibilisation à un allergène donné. Cette étape indispensable conduit à la mise en place des effecteurs humoraux (IgE spécifiques) et cellulaires (lymphocytes T mémoires) participant à la réaction immuno-allergique [28].

Schématiquement, les antigènes alimentaires ingérés qui passent la barrière intestinale sont pris en charge puis présentés par les cellules dendritiques aux lymphocytes T. Ainsi les facteurs qui augmentent la perméabilité intestinale favorisent le développement de sensibilisations aux allergènes contenus dans la lumière intestinale. L'interaction entre d'une part l'allergène alimentaire dans la niche à peptides du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) située à la surface des cellules présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques) et d'autre part le récepteur T (TcR) spécifique à la surface du lymphocyte T aboutit à une activation et une prolifération lymphocytaire ; celles-ci s'accompagnent de la production de médiateurs solubles, en particulier des cytokines de type Th2 (IL-4 et IL-5) [28 et 29]. Ces cytokines favorisent le recrutement de cellules inflammatoires (polynucléaires éosinophiles et mastocytes) qui vont jouer un rôle clé dans la réponse allergique et orienter la différenciation des plasmocytes vers la synthèse préférentielle d'IgE [29, 30 et 31]. Ces IgE spécifiques de l'allergène auquel le sujet est sensibilisé se fixent à la surface des polynucléaires basophiles circulant et des mastocytes sur leur récepteur à haute affinité, le Fc∈RI [28]. Les mastocytes se distribuent dans la peau et les muqueuses (principalement du tube digestif, des bronches et des voies aériennes supérieures) expliquant l'expression clinique variable de l'allergie en fonction de la distribution prédominante de ces cellules. Cette phase de sensibilisation nécessite 10 à 15 jours chez l'homme.

La réaction allergique

Chez un sujet sensibilisé et en contact pour la seconde fois avec l'allergène, l'interaction de cet allergène avec deux IgE spécifiques pontées à la surface des mastocytes aboutit à l'activation de ces cellules et à la libération rapide et massive par exocytose de nombreux médiateurs solubles (figure 2) [30]. On distingue les médiateurs préformés, principalement l'histamine qui est contenue dans des granules cytoplasmiques à l'origine de la phase immédiate de la réponse allergique, et des médiateurs néoformés (prostaglandines, leucotriènes, cytokines de type Th2) qui sont responsables des manifestations tardives de la réponse allergique et du recrutement d'autres cellules inflammatoires au site de la réaction allergique (figure 2) [31 et 32]. Ces médiateurs de l'anaphylaxie modifient la perméabilité intestinale : il en résulte un passage accru de macromolécules normalement exclues du milieu intérieur, qui entrent à leur tour en contact avec les cellules de l'immunité, expliquant en partie une polysensibilisation alimentaire fréquente chez ces malades. Ces médiateurs augmentent la perméabilité vasculaire à l'origine d'une extravasation de liquides dans le milieu interstitiel responsable d'oedèmes. Ils favorisent la contraction du muscle lisse aboutissant à une bronchoconstriction et à une accélération du transit intestinal [33, 34 et 35] (figure 3). D'autres cellules comme les basophiles, les macrophages, les cellules dendritiques, les polynucléaires éosinophiles et les plaquettes présentent également des récepteurs aux IgE et participent à la réaction allergique. Physiologiquement destinés à combattre l'infestation de l'organisme par les parasites, les IgE occupent une place centrale dans la réaction allergique. Ainsi, certaines situations pathologiques comme les parasitoses digestives pourraient prédisposer à la survenue de sensibilisations et de réactions allergiques à des allergènes en favorisant la production d'IgE [36].

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques de l'allergie alimentaire sont variées, parfois frustes et surviennent, dans la majorité des cas, de quelques minutes à quelques heures après l'ingestion de l'aliment en cause. Plus rarement, le délai d'apparition des manifestations est retardé de plusieurs heures. L'aliment responsable est alors plus difficile à identifier et sa responsabilité plus délicate à démontrer [37]. L'expression clinique de l'allergie alimentaire varie en fonction de l'âge [38]. Ainsi l'allergie aux protéines du lait de vache, aliment essentiel du nourrisson, se manifeste principalement par des manifestations dermatologiques (urticaire aiguë, dermatite atopique) ou digestives (coliques du nourrisson). Elle disparaît dans plus de 80 % des cas à l'âge de 18 mois, expliquant ainsi qu'il s'agisse d'un phénomène rare chez l'adulte. À l'inverse, l'allergie à l'arachide ou aux noix d'arbre a tendance à persister toute la vie [38]. Les manifestations systémiques sous forme de réactions anaphylactiques sont l'expression clinique la plus grave de l'allergie alimentaire. Elles engagent le pronostic vital et sont parfois mortelles [39 et 40]. On estime qu'environ deux-cent cinquante cas de chocs anaphylactiques sévères liés à une allergie alimentaire sont observés chaque année en France, dépassant ainsi le nombre de chocs en rapport avec une piqûre d'hyménoptère. La réaction anaphylactique est imprévisible, elle peut débuter par une réaction locale (syndrome oral défini plus loin, prurit des extrémités ou signes digestifs) et se généraliser secondairement ou se manifester d'emblée par un collapsus. Les aliments les plus souvent en cause sont, par ordre décroissant de fréquence, le poisson, les crustacés, l'arachide, les noix, noisettes et la moutarde [41, 42, 43 et 44]. Une entité particulière mérite d'être connue : l'anaphylaxie d'effort. Elle correspond à la survenue d'un choc anaphylactique dans les suites de l'ingestion d'un aliment suivie d'un exercice physique d'intensité variable [45 et 46]. L'activité physique agit alors comme un cofacteur indispensable au déclenchement de la réaction allergique [47].

Les manifestations cutanéo-muqueuses représentent l'expression prédominante de l'allergie alimentaire. Il s'agit de lésions d'urticaire aiguë ou chronique, localisées ou diffuses associées ou non à un angio-œdème [8, 48, 49 et 50]. Les manifestations broncho-pulmonaires sont de gravité variable [51] : de la simple crise d'asthme au bronchospasme sévère réfractaire aux traitements classiques. Elles peuvent être déclenchées par la simple inhalation de protéines alimentaires (vapeur de cuisson de poissons ou de crustacés) [52]. Les malades allergiques aux plumes d'oiseau peuvent présenter des accidents respiratoires à l'ingestion d'œuf réalisant le classique syndrome « œuf-oiseau » [53]. La sphère oro-pharyngée peut aussi être la cible d'une réaction allergique avec une aphtose buccale, une rhino-conjonctivite ou un œdème laryngé de Quincke qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Le syndrome oral dit « de Lessof » se manifeste par un prurit des lèvres et de la bouche, un œdème labial et une sensation de picotement vélo-palatin, voire de striction pharyngée, un œdème ou une urticaire des lèvres qui peuvent secondairement se généraliser [26 et 54]. Ces signes surviennent rapidement dans les suites de l'ingestion ou du simple contact avec des fruits ou légumes crus. Il s'agit de la principale manifestation des réactions allergiques croisées aux pollens, aux fruits et aux légumes [54].

Les manifestations gastro-intestinales sont loin d'être rares au cours de l'allergie alimentaire et peuvent intéresser l'ensemble du tractus gastro-intestinal [55, 56 et 57]. Dans notre expérience, l'allergie alimentaire s'exprime dans un quart des cas par des manifestations gastro-intestinales isolées. Ainsi parmi 100 malades consécutifs allergiques, les manifestations cliniques sont par ordre décroissant de fréquence, cutanéo-muqueuses (angio-œdème et surtout urticaire), digestives (deux tiers sous forme de douleurs abdominales, un tiers de diarrhée), puis broncho-pulmonaires (figure 4) [57]. La séméiologie digestive de l'allergie alimentaire n'est pas spécifique et ressemble à celle des troubles fonctionnels digestifs, notamment au syndrome de l'intestin irritable [32 et 58].

Les manifestations cliniques peuvent être isolées ou associées de façon variable entre-elles (figure 4). Il a été suggéré que l'allergie alimentaire pouvait se manifester par d'autres symptômes inhabituels : toux chronique, otite séro-muqueuse, syndrome néphrotique, migraines [52, 59, 60 et 61]. Ces expressions cliniques atypiques de l'allergie alimentaire demeurent néanmoins controversées.

Diagnostic positif

Le diagnostic d'allergie alimentaire est difficile. Il nécessite une stratégie rigoureuse visant à rassembler des arguments cliniques et biologiques évocateurs. Il repose sur trois étapes successives : un interrogatoire minutieux complété par la mise en évidence d'une sensibilisation à un trophallergène conduisant à la réalisation d'un test de provocation orale (TPO). La positivité du TPO à un trophallergène chez un malade présentant une sensibilisation à cet allergène, et dont l'histoire clinique et le terrain sont évocateurs, aboutit à une quasi-certitude diagnostique [62 et 63] (figure 5).

Interrogatoire

L'interrogatoire occupe une place cruciale dans la sélection des malades suspects d'allergie. Il s'attache à rechercher des signes d'appels comme des antécédents familiaux et/ou personnels d'atopie mais aussi une histoire personnelle d'allergie. La recherche d'un aliment potentiellement en cause, d'une hyperconsommation ou à l'inverse d'un dégoût pour un aliment particulier permettent d'orienter la recherche ultérieure de sensibilisation aux trophallergènes [64]. La nature des manifestations cliniques, leur délai de survenue par rapport aux repas, leur fréquence, leur survenue à l'occasion d'un exercice physique sont des éléments évocateurs. En l'absence d'orientation vers un aliment, une enquête catégorielle alimentaire peut être proposée au malade. Cette enquête repose sur un relevé systématique des aliments ingérés pendant 7 jours consécutifs et nécessite souvent la coopération d'une diététicienne avertie [64].

Exploration immuno-biologique

La seconde étape consiste à rechercher une sensibilisation à un ou plusieurs trophallergènes. Cette recherche revient à identifier la présence d'anticorps IgE spécifiques de l'aliment suspect. Deux tests sont utilisés en pratique courante pour dépister une sensibilisation : les tests cutanés par la technique du Prick-test et la recherche dans le sérum d'IgE spécifiques anti-aliments. Le dosage d'IgE dans les selles et le dénombrement des populations de plasmocytes producteurs d'IgE dans la muqueuse intestinale permettent également d'identifier une sensibilisation alimentaire, mais ne sont pas réalisés en routine. Le dosage des IgE totales est inutile, leur taux circulant étant extrèmement variable d'un sujet à l'autre : en effet, tandis que 20 % de la population normale a une concentration d'IgE supérieure à 150 kU/L (« forts producteurs »), 20 % des malades authentiquement allergiques ont des taux extrêmement faibles d'IgE totales.

Les tests cutanés ou « prick-test »

C'est actuellement le moyen le plus couramment utilisé pour démontrer une sensibilisation à un allergène. Orienté par les données de l'interrogatoire, on dépistera simultanément une sensibilisation aux aliments et aux pneumallergènes en raison de possibles réactions croisées. Les prick-tests sont des moyens simples, rapides, indolores, habituellement réalisés sur la face antérieure des avant-bras ou dans le dos. En pratique, on applique une goutte d'un extrait allergénique aqueux sur la peau. On pique alors avec une lancette terminée par un stylet pour faire pénétrer l'allergène dans l'épiderme [65 et 66]. Seuls les tests cutanés à lecture rapide (15 à 20 minutes après leur réalisation) ont un intérêt dans les réactions médiées par les IgE [67 et 68]. La positivité d'un test cutané est toujours interprétée en fonction d'un témoin négatif (au glycéro-salin) pour éliminer une histamino-libération non-spécifique (dermographisme), et d'un témoin positif (à l'histamine et à un dégranulant mastocytaire non spécifique comme le phosphate de codéine) [69]. La positivité du témoin négatif empêche l'interprétation des tests cutanés. La négativité du témoin positif doit faire rechercher une cause d'anergie cutanée, en particulier une prise médicamenteuse qui atténue ou éteint la réactivité cutanée normale. La réaction papulo-érythémateuse dépend du degré de sensibilisation, de la densité en mastocytes cutanés et de la puissance de l'extrait allergénique utilisé qui devrait idéalement être standardisée. Malheureusement aucun extrait allergénique alimentaire actuellement disponible n'est standardisé ce qui explique en partie une valeur diagnostique variable de ces tests en fonction de la nature de l'allergène et ainsi un manque de sensibilité. Pour une sensibilisation au poisson, aux noix, aux cacahuètes ou à l'œuf, les tests cutanés par prick-test sont positifs dans seulement 60 à 70 % des cas comparés au dosage des IgE sériques. C'est pourquoi il semble préférable d'utiliser les aliments, en particulier les fruits et les légumes, à l'état frais par la technique du prick-prick-test en piquant directement l'aliment ou son broyat dans du sérum physiologique déposé sur la peau. Des auteurs ont essayé de définir chez l'enfant des valeurs seuils de prick-tests au-dessus desquelles la probabilité d'avoir un test de provocation oral (TPO) positif est supérieure à 95 % [69]. Ainsi, dans leur expérience, des diamètres de papule de 7 et 8 mm pour respectivement l'œuf et l'arachide sont prédictifs de la positivité des TPO. Ces données n'ont cependant pas fait l'objet de confirmation chez l'adulte.

Dosage des IgE sériques spécifiques anti-aliments

La détermination des anticorps IgE sériques spécifiques d'un allergène s'effectue par dosage radio-immunologique, par ELISA ou par des méthodes de chimioluminescence comme le RAST (radio allergo sorbent test). Ce dosage n'est pas influencé par la prise médicamenteuse, notamment d'anti-histaminiques. La positivité de la recherche est quantifiée selon 6 classes en fonction du taux sérique d'anticorps allant de façon croissante d'un taux nul à un taux très élevé d'IgE spécifiques. Leur interprétation doit rester prudente puisqu'environ 30 % des malades présentant des IgE spécifiques n'ont pas de manifestations cliniques et à l'inverse 30 % des malades sans IgE spécifiques présentent un TPO positif. Il existe des tests multi-allergéniques de dépistage (Rast Fx5) qui détectent la présence d'IgE circulantes dirigées contre les 6 allergènes les plus fréquemment impliqués dans l'allergie alimentaire chez l'enfant (blé, arachide, protéine du lait de vache, poisson, soja et blanc d'œuf) [70 et 71]. Cette méthode permet de détecter une sensibilisation alimentaire chez 50 % des adultes et 75 % des enfants de moins de 3 ans présumés allergiques [71 et 72]. De la même façon que pour les prick-tests, des travaux ont suggéré que les taux d'IgE spécifiques dans le sérum pourraient avoir une valeur prédictive positive ou négative d'allergie pour certains aliments [73, 74 et 75]. Ainsi, Sampson et al. [73] ont évalué la valeur prédictive des taux d'IgE spécifiques sur la survenue des symptômes dans une population d'enfants allergiques ayant un TPO positif. Dans ce travail, un taux d'IgE spécifiques du blanc d'œuf par CAP System inférieur à 0,6 kU/L élimine le diagnostic d'allergie alimentaire avec une certitude de 95 %. À l'inverse, un taux d'IgE spécifiques de l'arachide supérieur à 9 kU/L confirme l'allergie alimentaire [73]. Un travail prospectif récent de la même équipe confirme ces valeurs seuils d'IgE spécifiques au-delà desquelles les malades sont à fort risque d'allergie alimentaire permettant ainsi d'éviter la réalisation d'un TPO [74]. Cependant une étude également récente menée dans une population d'enfants et utilisant les mêmes seuils pour le blanc d'œuf et le lait n'a pas confirmé ces résultats [75].

Dosage des IgE dans les selles

La détection des IgE non dégradées ou du fragment de leur chaîne lourde résistant à la protéolyse dans un extrait de selles constitue une méthode fiable, non invasive et économique de détection d'une sensibilisation alimentaire [76]. Une parasitose digestive qui induit une réponse IgE locale ou un saignement digestif occulte doivent être au préalable éliminés avant le dosage. En pratique, des examens parasitologiques répétés des selles et un test Hemoccult sont donc prescrits simultanément au dosage d'IgE fécales.

Dénombrement des plasmocytes producteurs d'IgE dans la muqueuse digestive

Lorsqu'une endoscopie est réalisée, des biopsies étagées gastriques, duodénales ou colo-rectales peuvent être réalisées. Le siège idéal du prélèvement est le duodénum. Chez les malades allergiques, non parasités, le nombre de plasmocytes à IgE duodénal est anormalement élevé (supérieur à 7 % des cellules de la lignée plasmocytaire B) tandis que cette proportion ne dépasse pas 2 % chez les sujets sains [77]. Cette méthode diagnostique est invasive et nécessite la réalisation d'un immunomarquage ce qui la rend difficilement utilisable en pratique courante.

La mise en évidence d'une sensibilisation à un allergène ne préjuge en rien de la responsabilité de l'allergène dans les manifestations cliniques observées. L'allergie se définit sur la survenue de symptômes cliniques en rapport avec une sensibilisation IgE-dépendante. Ainsi, la mise en évidence d'IgE circulantes anti-noisettes peut simplement correspondre à une allergie respiratoire au pollen de noisetier ou refléter une cicatrice biologique d'une sensibilisation passée pour la noisette, aliment pour lequel le malade peut être devenu tolérant.

Test de provocation orale (TPO)

Après avoir rassemblé l'ensemble des arguments cliniques et immuno-biologiques compatibles, le diagnostic d'allergie alimentaire doit donc le plus souvent encore actuellement être confirmé par la positivité d'un TPO. Néanmoins, dans certains cas caricaturaux associés à des manifestations sévères de l'allergie alimentaire (anaphylaxie, bronchospasme), la réalisation d'un TPO reste fortement déconseillée. Il existe 3 TPO distincts : le test de provocation labiale, le TPO en double aveugle contre placebo et le TPO avec mesure simultanée de 2 paramètres de la fonction intestinale [78].

Le test de provocation labiale

Une goutte de l'extrait allergénique en cause est déposée sur le versant externe de la lèvre qui est richement vascularisée et contient une grande quantité de mastocytes muqueux. La lecture intervient 15 à 20 minutes plus tard de face et de profil. Le critère de positivité est le déplissement homolatéral de la lèvre avec disparition des sillons liée à l'œdème muqueux. Cet œdème peut s'étendre à la lèvre entière voire à la région sus et sous-labiale [80]. Sa sensibilité reste faible de l'ordre de 77 % et sa spécificité n'est pas suffisante pour permettre son utilisation en routine [79].

TPO en double aveugle contre placebo

Il est considéré par de nombreuses équipes comme « l'étalon or » pour confirmer le diagnostic d'allergie alimentaire [80]. Il répond à plusieurs objectifs : d'une part confirmer l'allergie alimentaire par la reproduction des signes et symptômes, d'autre part déterminer la dose minimale à laquelle le malade réagit [80, 81 et 82]. En pratique, le malade ingère, en milieu hospitalier et sous contrôle médical strict, l'aliment suspecté ou un placebo, en double aveugle et à dose progressive. En effet, la dose réactogène est variable d'un sujet à l'autre : la reproduction des manifestations allergiques peut survenir lors de l'ingestion de quantités minimes d'allergène ou peut nécessiter une portion normale de l'allergène contenu dans l'aliment suspect.

Le TPO est positif s'il reproduit la nature et la chronologie des manifestations cliniques présentées initialement par le malade allergique [62 et 63]. Ces tests utilisent un conditionnement sous forme de gélules renfermant soit le placebo, soit l'aliment lyophilisé [84]. Cette étape de lyophilisation est lourde à mettre en place, nécessite une infrastructure pharmaceutique spécialisée ; elle peut de plus modifier la réactivité antigénique de l'aliment.

TPO avec mesure de la fonction intestinale

Compte-tenu des difficultés techniques du TPO classique, certains ont proposé la réalisation d'un TPO couplé à l'appréciation objective et non invasive de deux paramètres de la fonction intestinale : la perméabilité intestinale et le temps de transit oro-caecal. Des modifications de la perméabilité intestinale aux petites molécules ont été observées dans différentes pathologies du tube digestif, en particulier la maladie cœliaque, la maladie de Crohn, la mucoviscidose, les diarrhées aiguës ou chroniques et l'allergie alimentaire [83, 84, 85, 86 et 87]. Si ces modifications sont non spécifiques, leur survenue lors de l'ingestion d'un aliment leur confère pour certains un caractère spécifique et une valeur diagnostique [85 et 87]. La perméabilité intestinale est mesurée à jeun, puis comparée à celle mesurée après ingestion de l'aliment suspect. Elle est évaluée par le rapport des clairances urinaires de deux sucres ingérés et non métabolisés, mesurés par chromatographie en phase gazeuse : le mannitol, qui est un monomère qui passe normalement la barrière intestinale, et le lactulose, disaccharide qui ne franchit pas dans les conditions physiologiques la paroi intestinale. Simultanément aux modifications de la perméabilité intestinale, l'allergie alimentaire s'accompagne d'une accélération du transit intestinal qui est appréciée par un test respiratoire à l'hydrogène après ingestion de 10 g de lactulose [88]. La positivité de ces deux tests objectifs, non invasifs, couplée à la reproduction des symptômes lors de l'ingestion de l'aliment suspect en cause permettrait pour certains auteurs d'affirmer le diagnostic d'allergie alimentaire [84].

De façon anecdotique, une équipe allemande a proposé une alternative au TPO en injectant l'extrait allergénique directement dans la sous-muqueuse colique lors d'une coloscopie réalisant ainsi un test de provocation « in situ » [89]. Compte-tenu des mesures de sécurité sanitaire des aliments, cette méthode ne peut pas être utilisée en clinique.

Diagnostic différentiel

Certaines réactions attribuées aux aliments ne font pas intervenir le système immunitaire, le mastocyte pouvant aussi être activé par la stimulation de récepteurs transmembranaires comme les Toll récepteurs, le CD48, les récepteurs aux anaphylatoxines ou à la codéine par leurs ligands respectifs (produits bactériens comme les lipopolysaccharides, anaphylatoxines). Cette activation du mastocyte non spécifique d'antigène s'accompagne, comme dans la réaction allergique, de la libération de médiateurs solubles. L'expression clinique de ces réactions peut-être superposable à celle de l'allergie alimentaire avec des angio-oedèmes, une urticaire aiguë ou chronique, des douleurs abdominales, de la diarrhée ou des troubles respiratoires. D'autres réactions adverses aux aliments peuvent être d'origine toxique (ingestion d'amanite phalloïde par exemple) et survenir chez tous les individus selon la dose ingérée ou peuvent être d'origine non toxique par un mécanisme enzymatique (déficit en dissaccharidases, avant tout la lactase) ou métabolique (figure 6) [90 et 91]. Parmi ces dernières, on distingue les accidents par excès d'apports en amines vaso-actives (histamine ou tyramine) provenant d'aliments fermentés comme les fromages, l'alcool, les poissons en conserve, la choucroute, le thon, les saucisses [92](tableau I). L'intolérance peut aussi être liée à une consommation excessive d'aliments histamino-libérateurs comme les fraises, les crustacés, les poissons, les tomates. Parmi les additifs, trois peuvent être impliqués dans ces réactions d'intolérance : les sulphites, la tartrazine et le glutamate de sodium [93].

Devant des manifestations cliniques isolées respiratoires, ORL ou cutanées, les différentes étiologies pouvant expliquer de telles manifestations devront être exclues. Devant des manifestations digestives chroniques, le diagnostic différentiel entre allergie alimentaire, appelée dans ce cas allergie digestive, intolérance alimentaire et troubles fonctionnels digestifs (TFI) peut-être difficile. Ceci a conduit certains auteurs à supposer l'existence d'une proportion notable de malades allergiques au sein des malades ayant un syndrome de l'intestin irritable [94]. C'est dans ces cas difficiles qu'il faudra éliminer par l'interrogatoire, la mise en évidence d'une sensibilisation et par un TPO, une allergie digestive.

Traitement de l'allergie alimentaire
Traitement préventif

Le diagnostic doit être au préalable solidement établi avant de proposer un régime alimentaire d'exclusion ciblé et raisonné de l'allergène en cause ce qui constitue la mesure thérapeutique principale [95 et 96]. Cette éviction du ou des allergènes en cause doit s'accompagner de la disparition des manifestations cliniques. Elle doit nécessiter un conseil diététique avisé afin d'éviter la prescription de régimes abusivement restrictifs chez des malades polyallergiques et de maintenir un régime alimentaire équilibré. Certains allergènes (arachide) peuvent entrer dans la composition de nombreux plats, parfois à l'état de traces rendant difficile l'application pratique du régime d'éviction. De plus, la réglementation impose de mentionner seulement les principaux ingrédients rentrant dans la composition d'un aliment (règle des 25 %) ; l'étiquetage alimentaire ne garantit donc pas aux malades allergiques une information suffisante (aliment caché). La législation impose également de mentionner tous les ingrédients faisant partie de la liste des allergènes retenus par le Codex Alimentarius [97]. Néanmoins, l'obtention d'un risque allergique nul est impossible en raison des difficultés persistantes de traçabilité des aliments et du risque de contaminations croisées accidentelles. Un traitement pharmacologique complémentaire de fond par du kétotifène (ZADITEN®) ou des cromones (NALCRON®, INTERCRON®) a été proposé par certains auteurs dans le but de limiter les conséquences cliniques d'une exposition à l'allergène en cause [98]. Ces traitements pourraient en effet améliorer les symptômes de l'allergie alimentaire en stabilisant la membrane des mastocytes. La tolérance à ces traitements est excellente. Par contre les essais cliniques ayant testé leur efficacité, avec une méthodologie parfois discutable et un nombre de malades toujours faible, ont conduit à des résultats discordants [99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 et 107](tableau II). Ainsi l'efficacité du kétotifène, suggérée par une étude ouverte n'a pas été retrouvée au cours de la seule étude contrôlée contre placebo [99 et 100]. De même avec les cromones, l'efficacité montrée lors des études ouvertes n'a été retrouvée qu'au cours de 3 études contrôlées sur les 6 réalisées [100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 et 107].

L'immunothérapie sous forme de protocoles de désensibilisation spécifique a fait l'objet de plusieurs études. Son objectif est de faire disparaître une réaction allergique chez un malade sensibilisé en réintroduisant de façon progressive et contrôlée de petites doses de l'antigène en cause. Dans le cas de l'allergie alimentaire, la désensibilisation n'a jamais montré d'efficacité clinique probante et n'est pas dénuée de risque [108, 109, 110 et 111]. Elle ne peut donc actuellement pas être proposée.

Traitement de l'urgence allergique

Les symptômes aigus de l'allergie alimentaire peuvent rapidement engager le pronostic vital (anaphylaxie, asthme aigu grave ou œdème de Quincke sévère) et nécessiter un traitement urgent. La majorité des décès liés à une réaction allergique sévère sont consécutifs à un retard de prise en charge thérapeutique. La survenue d'une réaction sévère impose le maintien du malade en milieu hospitalier au moins 24 heures du fait de récidive possible (phase tardive de l'allergie). L'information du malade et de son entourage sur la conduite à tenir en cas de réaction allergique est importante ainsi que le port d'une carte mentionnant la nature de l'allergie en cause lorsqu'elle a bénéficié d'une exploration. Le traitement fait appel à l'adrénaline injectable pour la réaction anaphylactique associée dans un second temps à un remplissage vasculaire en cas de choc, aux ß2-mimétiques et aux corticoïdes en cas de bronchospasme associé [112]. L'adrénaline est utilisée à la posologie de 0,01 mL/kg d'une solution à 1 mg/mL en sous-cutané ou intramusculaire à l'aide d'un stylo injecteur. Des kits portables d'adrénaline injectable en sous-cutané (ANAHELP®, ANAKIT®, ANAPEN®) sont actuellement disponibles et peuvent être prescrits aux malades à risque [113]. Un œdème laryngé répondra à un traitement par corticoïdes associés aux anti-histaminiques.

Conclusion

Le diagnostic d'allergie alimentaire, entité longtemps controversée par confusion avec l'intolérance alimentaire, est difficile et doit reposer sur des critères précis. L'association d'une histoire compatible sous forme de manifestations cliniques d'allure allergique (urticaires, asthme...) et/ou de troubles digestifs rythmés par l'alimentation et survenant chez un sujet atopique doit conduire le gastroentérologue à évoquer le diagnostic d'allergie alimentaire. Une démarche diagnostique rigoureuse devra s'attacher alors à rechercher une sensibilisation à un allergène alimentaire puis à confirmer l'allergie alimentaire ou digestive par un TPO. La démonstration de la responsabilité d'un allergène aboutit alors à un régime d'éviction ciblé.

Une meilleure caractérisation clinique et biologique de l'allergie alimentaire chez l'adulte et le développement de moyens diagnostiques non invasifs devraient permettre d'identifier au sein des malades souffrant de troubles fonctionnels digestifs certains malades allergiques qui pourraient tirer bénéfice d'un régime d'éviction adapté.

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