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Archives de pédiatrie
Volume 22, n° 12S1
pages 1237-1241 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/S0929-693X(16)30007-0
Aspects cardiologiques des dystrophinopathies
Cardiac involvement in dystrophinopathies
 

K. Wahbi
 AP-HP, Cochin Hospital, Department of Cardiolog, France Paris Descartes University, Paris, France 

* Correspondance Correspondance
Summary

Dystrophinopathies may be associated with dilated cardiomyopathy, characterized by an impairment of left ventricular ejection fraction and potentially complicated by clinical heart failure. Conduction system disease and supraventricular or ventricular arrhythmias may also be present. The prevalence of cardiomyopathy is extremely high in Duchenne muscular dystrophy, intermediate in Becker dystrophy, and lower in female carriers. Cardiac follow-up is indicated in any patient with a mutation in the dystrophin gene, based on electrocardiogram and echocardiography, and must be closer, at least on a yearly basis, in patients with the highest cardiac risk. Systematic cardiac workups allow an earlier diagnosis of cardiac involvement and a prompt treatment. First-line treatments are angiotensin-converting-enzyme inhibitors and other heart failure treatments, which must be systematically initiated at the age of 10 years or earlier in Duchenne muscular dystrophy and regarding the identification of cardiac abnormalities in any patient with other dystrophinopathies.

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Résumé

Toutes les dystrophinopathies peuvent être associées à des cardiomyopathies dilatées, caractérisées par des altérations de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et potentiellement compliquées d’insuffisance cardiaque, parfois avec des troubles conductifs et des troubles du rythme. Le risque pour les patients de développer une cardiomyopathie est très élevé dans la myopathie de Duchenne, intermédiaire dans les dystrophies de Becker et plus faible chez les conductrices. Dans tous les cas, un suivi est indiqué, d’autant plus rapproché que le risque est élevé et basé en première intention sur l’électrocardiogramme et l’échographie cardiaque. Ce suivi systématique a pour objectif un diagnostic le plus précoce possible des cardiomyopathies pour traiter rapidement d’éventuelles anomalies. Les traitements de première ligne restent les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les autres thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque, à débuter systématiquement à titre préventif dans la myopathie de Duchenne au plus tard à l’âge de 10 ans, et au moindre signe d’alerte dans les autres dystrophinopathies.

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Introduction

L’atteinte cardiaque des dystrophinopathies constitue un vaste sujet. J’ai choisi de centrer cet article sur les éléments pouvant guider les cliniciens dans leur prise en charge au quotidien. Alors que la littérature sur ce sujet est large, un nombre important de questions cruciales restent incomplètement résolues, en grande partie du fait de considérations méthodologiques (effectifs insuffisants, critères d’évaluations cardiologiques non pertinents, analyses statistiques mal conduites).

Le continuum des cardiomyopathies associées aux dystrophinopathies

Il existe un pattern cardiaque commun à l’ensemble des dystrophinopathies, même s’il existe des différences de prévalence, pénétrance, âge de survenue et sévérité.

L’atteinte de la fonction contractile est au premier plan, conduisant à une diminution progressive de la fonction systolique cardiaque avec une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et une fibrose myocardique. Ces anomalies prédominent habituellement au niveau des parois inférieure et latérale du ventricule gauche. La dysfonction systolique peut s’accompagner d’une insuffisance cardiaque survenant habituellement à des stades tardifs comme dans la myopathie de Duchenne, avec une évolution rapide vers l’insuffisance cardiaque terminale qui représente une des principales cause de décès. Une atteinte électrique cardiaque caractérisée par des troubles conductifs et parfois des troubles du rythme le plus souvent ventriculaire coexiste de manière relativement fréquente, mais un retentissement clinique moindre.

Corrélations génotype-phénotype
Duchenne vs les autres dystrophinopathies

Les mutations avec décalage du cadre de lecture sont associées à un phénotype cardiaque globalement plus sévère que les mutations sans décalage. Cette affirmation n’est toutefois valable qu’à l’échelle des populations puisque certains patients Becker avec une atteinte musculaire très modérée peuvent avoir une cardiomyopathie plus précoce et plus sévère que certains garçons Duchenne.

Mutations avec effets cardiaques délétères vs protecteurs supposés

La question des corrélations G/P cardiaque n’est pas clairement tranchée: le Tableau I illustre l’absence d’homogénéité des études G/P, voire des résultats contradictoires [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Outre l’influence de l’arrière-plan génétique ou de facteurs environnementaux pouvant prendre le dessus sur l’effet de la mutation elle-même, ces discordances peuvent être tout simplement expliquées par l’absence d’étude suffisamment robuste avec un effectif suffisant, une caractérisation du phénotype cardiaque fiable, des endpoints cardiaques pertinents (FEVG (fraction d’éjection du ventricule gauche), décès cardiaques), une classification pertinente des mutations, la prise en compte d’autres facteurs pouvant influencer les comparaisons (âge, traitements). Il n’est à ce jour pas justifié d’orienter la stratégie de prise en charge cardiaque des dystrophinopathies en fonction du type de mutation.

Cardiomyopathies liées à l’X

Ce cas de figure très particulier est le plus souvent en rapport avec des mutations dans le gène DMD, sans autre manifestation musculaire qu’une élévation des CPK, impliquant le plus souvent l’extrémité 5’ du gène, essentiellement l’exon 1, avec une expression compensatrice d’autres isoformes (cerveau, Purkinje) uniquement dans le muscle squelettique [8].

Myopathie de Duchenne
Histoire naturelle

Elle est relativement stéréotypée et caractérisée par une incidence croissante des cardiomyopathies à partir de l’âge de 10 ans avec une diminution progressive de la FEVG. Avant 10 ans, les dysfonctions sont présentes chez moins de 5 % des enfants et après 18 ans, dans plus de 70 % des cas. Avant l’apparition de la dysfonction systolique sont présents, chez une majorité de patients, des anomalies de l’ECG avec des ondes Q inféro-latérales, des grandes ondes R précordiales droites, parfois un PR court et le plus souvent une tachycardie sinusale ( Figure 1) . L’insuffisance cardiaque terminale est la première cause de décès avec les insuffisances respiratoires (20 à 40 %). Les dégradations de la fonction cardiaque se font souvent sur un mode progressif mais il n’est pas non plus rare de constater des évolutions subaiguës ayant notamment fait discuter l’influence de facteurs environnementaux notamment infectieux viraux.



Figure 1


Figure 1. 

Électrocardiogramme d’un patient atteint de myopathie de Duchenne PR court, grandes ondes R précordiales droites, ondes Q inféro-latérales.

Zoom

Diagnostic et stratégie de suivi

Les examens les plus utiles dans une stratégie de soins courants sont l’ECG et l’échographie cardiaque qui permet de manière rapide et fiable d’identifier les anomalies de la fonction systolique, notamment par le biais de la mesure de la FEVG qui est le marqueur pronostique le plus puissant. Ces examens sont recommandés au minimum tous les deux ans avant l’âge de 10 ans et tous les ans après l’âge de 10 ans. Le Holter ECG doit être également proposé en cas de palpitations, d’anomalies de la fonction systolique ou de troubles conductifs à l’ECG. Les hyperexcitabilités ventriculaires sont à l’heure actuelle probablement largement sous estimées alors qu’elles pourraient avoir un effet délétère chez certains patients si elles sont importantes, aussi notre équipe effectue systématiquement un Holter ECG tous les 2 ans après l’âge de 10 ans.

D’autres explorations plus poussées ont été proposées pour une caractérisation plus fine de l’atteinte cardiaque ou chez les patients devenus anéchogènes. Des techniques d’échographie (Speckle tracking, Doppler tissulaire) permettent d’identifier une altération de la contractilité myocardique quand la FEVG est encore normale. L’IRM cardiaque peut permettre d’évaluer de manière plus fine la contractilité myocardique et de rechercher de la fibrose myocardique qui a potentiellement une valeur pronostique indépendante. L’étude de la réserve contractile obtenue par la mesure de la FEVG (échographie ou gamma-angiographie) pendant la perfusion de dobutamine permet de diagnostiquer des anomalies de la fonction contractile précoces et est associée à la survenue à moyen terme d’une dysfonction patente.

De manière pratique, dans une logique de soins courants, l’association ECG – échographie ± Holter ECG semble optimale. Les autres outils pourront probablement trouver leur place dans les années à venir à la fois pour affiner l’évaluation de l’effet cardiaque de certains traitements, en tant que critères d’évaluation intermédiaires, et comme outils de soins articulés au socle diagnostique actuel.

Traitements

Il existe deux cadres de prescription: les indications préventives chez les patients ayant une fonction ventriculaire gauche encore préservée et les indications curatives en présence d’une altération de FEVG potentiellement symptomatique. Dans le premier cas il s’agit de préserver le plus longtemps possible une fonction cardiaque amenée à s’altérer presque inexorablement et dans le deuxième, il s’agit de rejoindre les stratégies bien validées en cardiologie et non spécifiques des dystrophinopathies. Seront développer ici exclusivement les traitements préventifs dont la prescription est discutée au quotidien, sans aborder les multiples autres traitements étant à l’essai ou avec des résultats préliminaires positifs ou négatifs (idebenone, saut d’exon, etc.).

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)

Ce traitement est le seul dont l’efficacité a été validée dans le cadre d’un essai randomisé. La prise d’un IEC chez des patients âgés d’environ 10 ans, avec une fonction cardiaque préservée (FEVG > 55 %) est associée à une réduction du risque de développer une cardiomyopathie dilatée au bout de 5 ans et à une amélioration du pronostic vital à 10 ans, avec une prévention de la survenue de insuffisances cardiaques sévères [9, 10]. Les IEC sont recommandées à titre systématique à partir de l’âge de 10 ans et initiés dans beaucoup de centres avant. La question de l’âge optimal pour les initier reste ouverte.

Autres traitements de l’insuffisance cardiaque

Un effet bénéfique possible de l’eplerenone (anti-aldostérone) en prévention primaire a été suggéré par une étude publiée récemment [11] avec beaucoup de limites mais appuyée sur un rationnel fort et des données préliminaires chez l’animal intéressantes. Ce traitement fera très probablement partie des traitements de première intention si un effet bénéfique est confirmé par d’autres travaux et si les données de sécurité (hyperkaliémies) sont rassurantes. Les bêtabloquants font actuellement l’objet de deux études randomisées en France (étude NEBIDYS, combinaison IEC-BB vs. IEC-placebo, inclusions en cours) et en Allemagne. Leur prescription, toujours empirique, peut être proposée chez les patients avec des palpitations dans un contexte de tachycardie sinusale ou devant une extrasystolie ventriculaire.

Stéroïdes

Leur effet cardioprotecteur est un sujet de controverse. Les résultats des études rétrospectives menées par différentes équipes sont relativement concordants, montrant une association significative entre stéroïdes et meilleure fonction cardiaque au cours du suivi et/ou diminution de la morbi-mortalité cardiaque à long terme [12]. Toutefois, ils doivent être interprétés avec prudence du fait de méthodologies souvent fragiles des études cliniques et d’un certain nombre d’études fondamentales, notamment chez la souris mdx, suggérant une atteinte cardiaque plus sévère en cas de traitement stéroïde avec une fibrose myocardique accrue.

Myopathie de Becker
Histoire naturelle

Dans la myopathie de Becker, la problématique est sensiblement différente par rapport au Duchenne car l’atteinte cardiaque est moins prévalente, souvent plus tardive, mais représente la première cause de décès prématuré lié à la pathologie. La prévalence des cardiomyopathies dilatées est entre 30 et 40 %, avec une pénétrance liée à l’âge (15 % avant 20 ans, 54 % après 40 ans) [13]. Moins de 5 % des patients peuvent développer des troubles conductifs sévères nécessitant l’implantation d’un pacemaker.

Diagnostic et stratégie de suivi

Un ECG et une échographie cardiaque sont nécessaires lors du diagnostic. La périodicité avec laquelle doivent être répétés ces examens dépend de l’âge du patient, des résultats du bilan initial, du recul par rapport à la date de diagnostic initial, au plus tous les 2 ans.

Traitement

La prise en charge des patients avec une cardiomyopathie dilatée (FEVG<45 %) rejoint celle de tout autre patient avec la prescription des traitements de l’insuffisance cardiaque. En cas de FEVG > 50-55 %, il n’y a pas d’indication validée à instaurer un traitement préventif systématique. Lorsque la FEVG est située entre 45 et 50-55 %, se pose la question du traitement qui n’est, pour la communauté cardiologique habituellement pas valide, mais qui doit tout de même être discutée, compte-tenu du fait que beaucoup des patients Becker décèderont in fine d’insuffisance cardiaque et compte-tenu de la bonne tolérance des IEC.

Situation des femmes conductrices

Une cardiomyopathie dilatée est présente chez 5 à 10 % des femmes porteuses d’une mutation dans le gène de la dystrophine [14, 15]. Dans une logique de santé publique, une étude publiée en Ecosse a montré que l’espérance de vie des conductrices n’était pas significativement différente de celle de la population générale [16]. Cependant, un faible nombre de patientes développent des dysfonctions et des insuffisances cardiaques très sévères pouvant nécessiter une transplantation cardiaque. Il est habituellement recommandé d’effectuer un ECG et une échographie au diagnostic puis tous les 5 ans. Notre équipe procède selon ce schéma qui est cependant difficilement applicable en pratique, une proportion importante des conductrices étant perdues de vue après le premier bilan.

Conclusion

Des cardiomyopathies peuvent être associées à tous les types des dystrophinopathies et font partie intégrante de ces pathologies au même titre que l’atteinte musculaire. Dans tous les cas, un suivi rapproché est indiqué pour un diagnostic le plus précoce possible des anomalies afin d’initier ou de renforcer rapidement les traitements efficaces. Les traitements de première ligne sont les thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque à débuter systématiquement en prévention dans le Duchenne et au moindre signe d’alerte dans les formes plus bénignes.

Liens d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, Karim Wahbi a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communication et participation à des groupes d’expert de la part de PTC Therapeutics.

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