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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 21, N° 5  - mai 1998
p. 333
Doi : JFO-05-1998-21-5-0181-5512-101019-ART99
Résultats à long terme de la curiethérapie par le cobalt 60 des mélanomes de l'uvée.
 

F. BACIN(1), F. KWIATKOWSKI(2), H. DALENS(1), R. ROZAN(2), S. GAGYI(1), D. DONNARIEIX(2), J.J. BARD(2), J.L. ROBERT(1)(Clermont-Ferrand)

(1)Clinique Ophtalmologique du CHRU, Hôpital Gabriel Montpied,BP 69, F-63003 Clermont-Ferrand Cedex.

(2)Service de Radiothérapie, Centre de Lutte contre le Cancer Jean Perrin,BP 392, F-63011 Clermont-Ferrand Cedex 1.

Tirés à part : à l'adresse ci-dessus.

31 décembre 1997.5 mars 1998.

Long-term results of cobalt 60 plaque radiotherapy in the treatment of uveal melanomas.

Purpose

To analyze 65 patients with uveal melanomas treated with cobalt plaque therapy with regards to mortality, visual results and complications.

Patients and methods

Most of the melanomas were large (T3: 52.5ˆ%), with a mean largest dimension of the base of 11ˆmm, and a mean thickness of 6ˆmm. Most of the tumors were located in the choroid (95ˆ%), with an anterior margin behind the equator (65ˆ%), and a posterior margin at less than 3 mm of the disc and/or of the macula (69ˆ%). The plaque radiotherapy delivered a mean dose of 95 Gy to the tumor apex, either with a cobalt plaque alone (51 cases), or in association with a ruthenium plaque (14 cases).The mean follow up period was over 8 years.

Results

The local control was achieved initialy in 86ˆ% of the eyes. The estimated melanoma specific survival rate was 83ˆ% after 5 years and 74ˆ% after 10 years. The main parameter associated with the metastases was the largest dimension of the base (p ˆ0.01).The eye was retained in 83ˆ% of the cases. The probability of keeping a vision better than or equal to 0,1 was 39ˆ% after 5 years and 27ˆ% after 10 years. The main parameter associated with the visual loss was the tumor size (p ˆ0.01). The complications included cataract (39ˆ%), radiation retinopathy (34ˆ%), with maculopathy (19ˆ%) and/or papillopathy (13.5ˆ%), vitreous hemorrhages (22ˆ%), neovascular glaucoma (15ˆ%) and retinal detachment (12ˆ%).

Conclusion

These results supported the value of cobalt plaque radiotherapy in the management of uveal melanomas.

Cobalt 60.Complications.Plaque radiotherapy.Uveal melanoma.

But de l'étude

Présenter les résultats carcinologiques et fonctionnels obtenus chez 65 patients porteurs d'un mélanome de l'uvée et suivis en moyenne pendant plus de 8 ans.

Observations et méthodes

Les mélanomes étaient en majorité de grande taille (T3ˆ: 52,5ˆ% avec en moyenne, la plus grande dimension à la base de 11ˆmm et une épaisseur de 6ˆmm. Le plus souvent, ils affectaient la choroïde (95ˆ%), avaient un bord antérieur en arrière de l'équateur (65ˆ%), et un bord postérieur à moins de 3ˆmm de la papille et/ou de la macula (69ˆ%). La curiethérapie a délivré en moyenne 95 Gy au sommet de la tumeur, soit avec un disque de cobalt 60 employé seul (51 cas) soit en l'associant à un disque de ruthénium 106 (14 cas).

Résultats

Le mélanome a été contrôlé d'emblée dans 86ˆ% des cas. La probabilité de survie sans décès par métastases a été de 83ˆ% à 5 ans et de 74ˆ% à 10 ans. Le paramètre principal de l'apparition des métastases ont été la plus grande dimension de la base (p ˆ0,01). Le globe oculaire a été conservé dans 83ˆ% des cas. La probabilité de garder une acuité supérieure ou égale à 0,1 a été de 39ˆ% à 5 ans et de 27ˆ% à 10 ans. Le paramètre principal de la perte de l'acuité a été la taille de la tumeur (p ˆ0,01). Les complications les plus fréquentes ont étéˆ: la cataracte (39ˆ%), la rétinophathie radique (34ˆ%), avec maculopathie (19ˆ%), et/ou papillopathie (13,5ˆ%), les hémorragies vitréennes (22ˆ%), le glaucome néovasculaire (15ˆ%) et le décollement de rétine (12ˆ%).

Conclusions

Ces résultats soutiennent la comparaison avec ceux des autres méthodes de traitement des mélanomes de l'uvée.

Cobalt 60.Complications.Curiethérapie.Mélanomes uvéaux.

La valeur des traitements conservateurs des mélanomes de l'uvée paraît maintenant bien admise. La radiothérapie est la méthode la plus employée. Il existe pourtant encore un débat sur les indications réciproques de la curiethérapie et des accélérateurs de particules. La discussion se poursuit également sur les avantages et les limites des diffèrents radioéléments. Les arguments d'économie de la santé peuvent intervenir dans la décision thérapeutique. Dans ce contexte, il nous a paru utile de présenter les résultats d'une série de patients porteurs d'un mélanome de l'uvée, traités par curiethérapie au 60Co, et suivis pendant une longue période à Clermont-Ferrand.

OBSERVATIONS ET METHODES

Observations

Entre 1983 et 1992, à Clermont-Ferrand, 65 patients porteurs d'un mélanome de l'uvée ont été traités de façon conservatrice par curiethérapie à l'aide d'un applicateur de 60Co grâce à la collaboration entre la Clinique ophtalmologique du Centre Hospitalier Régional Universitaire et le Service de Radiothérapie du Centre de lutte contre le cancer Jean Perrin.

Il s'agissait de 29 femmes (45ˆ%) et de 36 hommes (55ˆ%), d'âge moyen 58 ans avec des extrêmes allant de 21 à 82 ans. Au moment de la découverte, 81,5ˆ% des globes gardaient une acuité visuelle supérieure ou égale à 0,1.

Le diagnostic de mélanome a été établi par l'ophtalmoscopie, l'examen bio-microscopique, les rétinographies en couleurs, l'angiographie fluorescéinique et l'échographie A et B. En cas de doute une épreuve de surveillance a été pratiquée pour vérifier la croissance de la tumeur.

Les mélanomes affectaient la choroïde dans 95ˆ% des cas et seuls 5ˆ% (3 tumeurs) touchaient le corps ciliaire.Vingt tumeurs seulement (31ˆ%) avaient le bord antérieur en avant de l'équateur du globe contre 45 (69ˆ%) pour lesquelles il était situé en arrière. Le bord postérieur était à moins de 3ˆmm de la macula et/ou de la papille dans 45 cas (69ˆ%). Trente-sept tumeurs (57ˆ%) avaient le bord postérieur à moins de 3ˆmm de la papille et 41 (63ˆ%) avaient ce bord à moins de 3ˆmm de la macula. On constate donc une majorité de localisations postérieures avec un bord à proximité des deux zones les plus sensibles pour la fonction.

Les dimensions des mélanomes ont été évaluées à l'aide de l'échographie A et B, de montages photographiques par comparaison avec la taille de la papille et par transillumination trans-pupillaire lors de l'intervention.

La hauteur moyenne (H) était de 6ˆmm (extrêmes de 2 à 11ˆmm). La plus grande dimension de la base tumorale (PGD) était en moyenne de 11ˆmm (extrêmes de 5 à 17ˆmm). La plus petite dimension de la base (PPD) était en moyenne de 10ˆmm (extrêmes de 4 à 17ˆmm).La taille des tumeurs a été répartie selon la classification TNM [1]ˆ:

T1ˆ: 12 (18,5ˆ%)ˆ; PGD ˆ10ˆmmˆ; H ˆ3ˆmmˆ;

T2ˆ: 19 (29ˆ%)ˆ; 10ˆmm ˆPGD ˆ15ˆmmˆ; 3ˆmm H ˆ5ˆmm)ˆ;

T3ˆ: 34 (52,5ˆ%)ˆ; PGD 15ˆmmˆ; H ˆ5ˆmm.

On constate donc une majorité de T3 et seulement quelques T1.

Le volume tumoral calculé en employant la formuleˆ: V pi/6 PGD PPD H [2] était en moyenne de 428ˆmm3 (extrêmes de 21 à 1ˆ653ˆmm3).

Chaque patient a subi un bilan initial d'extension tumorale, comprenant au moins une échographie hépatique, un dosage des enzymes hépatiques, et une radiographie pulmonaire. Il a toujours été négatif.

Modalités thérapeutiques et dosimétrie

Les modalités d'intervention chirurgicale ainsi que la radioprotection de l'opérateur et de son aide ont été décrites en détail par ailleurs [3]ˆ: abord de la sclère, repérage des limites de la tumeur par transillumination, mise en place d'un disque inactif recouvrant bien le mélanome puis du disque actif de taille appropriée, retiré secondairement en fin d'application.

Pour chaque globe une dosimétrie a été effectuée vérifiant que 90 Gy environ avaient bien été délivrés à l'apex de la tumeur. Les principes et les modalités de cette dosimètrie ont été détaillés par ailleurs [3]. Cinquante et un cas ont été traités de cette façon par des applicateurs de 60Co employés seuls (diamètre maximal 15ˆmm). A partir de 1987, les tumeurs dont l'épaisseur dépassait 7ˆmm (14 cas) ont été traitées par une association 106Ru 106Rh et 60Co. Cette méthode de curiethérapie a également déjà été décrite [4]. Son but était d'homogénéiser la dose au sein des volumineuses tumeurs en utilisant les propriétés physiques complémentaires des deux radioéléments permettant à la fois un meilleur traitement de la base grâce au 106Ru 106Rh, et de l'ensemble du tissu tumoral grâce au 60Co. Les mélanomes traités de cette façon ont reçu en moyenne, à la base, une dose totale de 750 Gy dont 327,5 (44ˆ%) délivrés à l'aide du 60Co. La dose totale moyenne à l'apex était de 110 Gy dont 69 (63ˆ%) délivrés à l'aide du 60Co.

Surveillance

Tous les patients ont été soumis à une surveillance ophtalmologique trimestrielle et générale semestrielle. Après cinq ans ces examens ont été espacés tous les six mois et tous les ans. Le bilan oculaire déterminait les modifications tumorales et dépistait les complications éventuelles. Il comportait un examen clinique complet ainsi que des rétinographies, un examen échographique et si nécessaire une angiographie fluorescéinique. L'examen général était réalisé par le cancérologue qui recherchait par un bilan approprié d'éventuelles métastases.

Cette série de patients bénéficie d'un recul minimal de 5 ans et maximal de 14 ans. La durée moyenne de participation des malades a été de 99 mois (8 ans, 3 mois), les extrêmes allant de 11 à 169 mois. Aucun patient n'a été perdu de vue et la cause de tous les décès a été précisée par contact avec le médecin traitant ou la famille. Dans 6 cas l'acuité visuelle et l'état oculaire à l'issue du traitement n'ont pu être connus.

Le tableauˆIrésume les caractéristiques des patients, du mélanome et du traitement.

Méthodologie statistique

Grâce à un logiciel particulier répertoriant les variables susceptibles d'influer sur la survie, le contrôle tumoral, l'acuité visuelle et les complications, le dossier de chaque patient a été dépouillé.

L'évolution a été estimée à la fois sur le plan carcinologique et sur le plan des résultats fonctionnels.

Ont été étudiées chaque fois les variables relatives au patient (l'âge, le sexe)ˆ; les variables relatives à la tumeur (les dimensions du mélanome, sa taille selon la classification TNM ou exprimée en volume, sa localisation)ˆ; les variables relatives au traitement (la dose, l'emploi de l'association 106Ru 106Rh et 60Co)ˆ; et enfin, les données du résultat local (le contrôle tumoral, la survenue d'une complication, et la réalisation d'une énucléation secondaire).

La date d'origine est représentée par la date de l'irradiation et la date de point est le 31 mars 1997.

Les résultats carcinologiques peuvent être évalués en fonction du contrôle local, de la survenue des métastases et de la durée de survie des patients.

En ce qui concerne la survie, une comparaison a été envisagée avec une série de patients traités par énucléation à la Clinique ophtalmologique de Clermont-Ferrand entre 1957 et 1983 [5]. Afin de rendre cette comparaison plus appropriée, nous avons exclu de ce lot les patients énucléés alors qu'ils présentaient une extériorisation sclérale du mélanome. Pour nous, en effet, cette complication n'autorise pas, sauf exception, l'emploi de la curiethérapie.

Dans le cadre des résultats fonctionnels, ont été étudiées la fonction visuelle, la survenue des complications et les énucléations.

Différentes méthodes statistiques ont été utilisées. Pour étudier le délai d'apparition des métastases, le délai de perte de l'acuité visuelle utile définie comme supérieure ou égale à 0,1, le délai d'apparition des principales complications, et ceci jusqu'aux dernières nouvelles du patient, nous avons élaboré des courbes de survie (survie du patient, survie de l'acuité visuelle utile dans le globe, survie du globe sans telle ou telle complication) selon la méthode de Kaplan-Meier qui permet l'utilisation exhaustive de la donnée temporelle. Nous avons considéré comme censurées les données provenant des patients décédés d'une autre cause que leur mélanome uvéal. Ces courbes de survie ont été comparées entre elles grâce au test du log-rank ou au test de Mantel-Haenszel plus précis pour étudier deux courbes isolées. Nous avons utilisé le modèle de Cox pour l'analyse multivariée, afin de rechercher les covariables qui influençaient le plus la donnée principale. Ce modèle aboutit à un classement des covariables selon leur «ˆpouvoir d'explicationˆ» (degré de dépendance) de la variable principale.

RESULTATS

Résultats carcinologiques

Contrôle local

Nous définissons un contrôle tumoral acceptable comme le fait d'une lésion dont les dimensions n'augmentent ni en épaisseur, ni à la base (stérilisation tumorale). Dans cette série nous avons obtenu un tel contrôle dans 56 cas (86ˆ%) et nous avons déploré 9 récidives. Dans 3 cas l'épaisseur tumorale a paru augmenterˆ; dans 4 cas une récidive a été observée sur les bordsˆ; un patient a présenté une seconde localisation choroïdienne à distance de la première [6].

Une patiente enfin, avec une tumeur du corps ciliaire T1 a souffert d'une récidive sous conjonctivale. Ces anomalies sont apparues dans un délai moyen de 25 mois (extrêmes de 4 mois à 6 ans). Trois patients ont été énuclées et les 5 autres traités par une nouvelle curiethérapie soit par 60Co (1 cas) soit par 106Ru 106Rh (4 cas) avec succès. Un patient qui présentait des métastases n'a pas été traité à nouveau localement.

L'absence de contrôle tumoral après le traitement initial a été un paramètre quasiment significatif (0,05 ˆp ˆ0,06) de mauvais pronostic vis-à-vis de la survenue de métastases (TableauˆII). Nous n'avons pas observé de lien entre le contrôle local et la plus grande dimension de la base mais il est à noter qu'il y a trois fois plus de tumeurs non contrôlées d'emblée parmi celles dont le bord postérieur est situé à moins de 3ˆmm de la papille (22ˆ%) en comparaison avec les tumeurs dont le bord postérieur est à plus de 3ˆmm (7ˆ%).

Métastases

Dix-huit patients (28ˆ%) ont présenté des métastases. La moitié d'entre elles a été découverte chez des patients porteurs de mélanomes T3 alors que 5,5ˆ% seulement ont affecté des malades présentant des tumeurs T1. Le délai moyen d'apparition a été de 4 ans avec des extrêmes allant de 5 mois à 13 ans. 83ˆ% des métastases sont apparues avant la cinquième année de surveillance, 11ˆ% ont été découvertes après la onzième année (Fig.ˆ1).Fig.ˆ1. ­ Répartition des métastases des mélanomes uvéaux au cours du suivi.Fig.ˆ2. ­ Courbes de survie selon Kaplan Meier pour l'ensemble des patients. La courbe 1 représente la probabilité de survie sans décès par métastases. La courbe 2 représente la probabilité de survie globale.

Les lésions ont été découvertes initialement dans le foie (83ˆ%), mais également au niveau du rachis et/ou des poumons (17ˆ%).

Survie

Nous déplorons 22 décès parmi les patients de cette série. Seize (73ˆ%) sont dus à des métastases, 4 à des accidents vasculaires, 1 à des complications postopératoires et 1 à une affection neurologique. Un patient porteur de métastases hépatiques a bénéficié d'une survie de 4 ans après greffe de foie [7]. La probabilité de survie globale était de 78,5ˆ% à 5 ans et de 67ˆ% à 10 ans. La probabilité de survie sans décès par métastases est indiquée dans la figureˆ2. Elle était de 83ˆ% à 5 ans et de 74ˆ% à 10 ans. La probabilité de survie sans métastase a été de 77ˆ% à 5 ans et de 75ˆ% à 10 ans.

Les paramètres influant sur cette probabilité de survie sont étudiés dans le tableauˆII. Sont indiquées pour les classes de chaque variable, les probabilités de survie sans métastases à 5 et 10 ans ainsi que les effectifs et les résultats des comparaisons des différentes courbes.

Les variables pour lesquelles nous n'avons pas mis en évidence de différence significative sont l'âge, le sexe, le volume tumoral, la classification TNM, la localisation tumorale, l'emploi de l'association 106Ru 106Rh et 60Co, la réalisation d'une énucléation secondaire.

Nous avons mis en évidence des différences significatives pour les dimensions tumorales et en particulier pour la plus grande dimension de la base. Les hauteurs tumorales en revanche ne montraient pas de différence significative.

En étudiant les relations entre la probabilité de survie et la localisation tumorale et en effectuant un ajustement sur la plus grande dimension de la base nous avons observé que le pronostic était toujours moins bon, de façon significative, lorsque le bord postérieur du mélanome était à moins de 3 mm de la papille (Fig.ˆ3).

L'absence de contrôle tumoral après le traitement initial était également un facteur quasiment significatif de mauvais pronostic. Le modèle de Cox a confirmé que la plus grande dimension de la base d'abord (p ˆ0,01), ainsi que la proximité du nerf optique ensuite (p ˆ0,04), étaient bien explicatives de manière significative. Plus le mélanome a une base large, plus il est proche du nerf optique, moins le contrôle initial est efficace, plus grands sont les risques de métastases.

Comparaison avec les patients traités par énucléation

Nous avons comparé la survie sans métastase de ces malades à celle de 52 patients traités par énucléation par les mêmes opérateurs antérieurement. Le tableauˆIIIcompare les caractéristiques des 2 séries. Seules deux d'entre elles montrent des différences statistiquement significativesˆ: dans le groupe des patients énuclées le nombre des mélanomes dont le bord antérieur était situé en avant de l'équateur est plus importantˆ; par ailleurs les temps moyens de participation sont également inégaux, celui des patients énuclées étant plus court. La figureˆ4compare les probabilités de survie après les deux traitements. Après 5 ans la probabilité de survie sans métastase après énucléation était de 74ˆ% et celle, après curiethérapie, de 77ˆ%. Après 10 ans, la probabilité de survie sans métastase après énucléation était de 52ˆ% et celle après curiethérapie de 75ˆ%. L'étude statistique des courbes montre une significativité en faveur de la curiethérapie à partir de 10 ans, période depuis laquelle la courbe de survie des patients traités par 60Co sort des intervalles de confiance de la courbe de survie des malades traités par énucléation.

Résultats fonctionnels

Conservation du globe

Onze énucléations ont été effectuéesˆ: 3 pour mauvais contrôle tumoral, 4 pour glaucome néovasculaire intraitable, et 4 pour des raisons diverses (2 hémorragies intravitréennes, 1 perforation sclérale, 1 au moment de la greffe hépatique). Fig.ˆ3. ­ Relation entre la probabilité de survie à un mélanome uvéal et la localisation de son bord postérieur (BP) par rapport à la papille. Ajustement pour les effets de la plus grande dimension de la base (PGD). Courbe 1ˆ: probabilité de survie à un mélanome avec une PGD ˆ10ˆmm et un BP à plus de 3ˆmm de la papille. Courbe 2ˆ: probabilité de survie à un mélanome avec une PGD ˆ10ˆmm et un BP à moins de 3ˆmm de la papille. Courbe 3ˆ: probabilité de survie à un mélanome avec une PGD ˆ10ˆmm et un BP à plus de 3ˆmm de la papille. Courbe 4ˆ: probabilité de survie à un mélanome avec une PGD ˆ10ˆmm et un BP à moins de 3ˆmm de la papille. Leur comparaison montre que à PGD égale, le pronostic est toujours moins bon lorsque le BP est proche de la papille.Fig.ˆ4. ­ Comparaison entre la probabilité de survie à un mélanome uvéal traité par énucléation (courbe 1) et la probabilité de survie à un mélanome uvéal traité par Co 60 (courbe 2). Les surfaces ombrées correspondent aux intervalles de confiances. La comparaison est en faveur de la curiethérapie et la courbe 2 quitte la surface de la courbe 1 après 10 ans.L'intervalle moyen séparant la curiethérapie de l'énucléation a été de 3 ans avec des extrêmes compris entre 6 mois et 6 ans. Au total le globe oculaire a pu être conservé dans 83ˆ% des cas. L'étude statistique n'a montré aucun facteur prédictif statistiquement significatif pour l'énucléation (taille, localisation tumorale, dose à la base).

Complications et acuité visuelle des globes conservés

Les principales complications ont été l'apparition d'une cataracte significative (39ˆ%), d'une rétinopathie actinique (34ˆ%) avec maculopathie (19ˆ%) ou papillopathie (13,5ˆ%), d'une hémorragie intravitréenne (22ˆ%), d'un glaucome néovasculaire (15ˆ%), et enfin d'un décollement de la rétine (12ˆ%). On a observé également des uvéites antérieures (5ˆ%), des nécroses sclérales (3ˆ%), une occlusion de la veine centrale de la rétine (2ˆ%) et un  dème maculaire cystoïde (2ˆ%). Ces complications ont pu s'associer à l'intérieur d'un même globe.

Le délai moyen d'apparition de la cataracte a été de 5 ans (extrêmes de 16 mois à 12 ans). Cependant il est à noter que pour les 8 patients qui présentaient également un glaucome néovasculaire et/ou un décollement de la rétine ce délai n'était que de 4 ans contre 8 ans pour les 15 autres malades non affectés par ces complications.

Les variables pouvant influer sur la survenue de la cataracte pour lesquelles nous n'avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative sont l'âge, la localisation du mélanome, l'emploi du 106Ru 106Rh, l'association à une autre complication comme une rétinopathie actinique et/ou un glaucome néovasculaire. Les variables pour lesquelles nous avons observé des différences statistiquement significatives ont été la taille tumoraleˆ: classification TNM (p ˆ0,02), les dimensions du mélanomeˆ: hauteur (p ˆ0,02), plus grande dimension de la base (p ˆ0,03), et la dose à la base (p ˆ0,01). Le modèle de COX a montré que la première covariable explicative face à la survenue d'une cataracte était la taille du mélanome (p ˆ0,001), et que le déterminant principal en était la hauteur tumorale (p ˆ0,01).

Trois globes dans lesquels la tumeur était bien contrôlée depuis longtemps et que l'on pensait susceptibles d'amélioration, ont été opérés de cataracte par extraction extracapsulaire et mise en place d'un implant de chambre postérieure. Seul un  il porteur d'un mélanome T1 localisé en extrême périphérie a retrouvé une acuité durable à 0,2. Les deux autres, après une période d'amélioration modeste ont perdu toute fonction avec le temps. Les trois patients sont toujours vivants sans métastase.

Le délai moyen d'apparition des signes de rétinopathie actinique a été de 2 ans 6 mois (extrêmes de 6 mois à 9 ans 6 mois), celui de l'apparition des signes de maculopathie a été de 3 ans (extrêmes de 4 mois à 11 ans) et enfin celui des signes de papillopathie de 2 ans 9 mois (extrêmes de 5 mois à 9 ans 6 mois). Il est à noter que dans 35ˆ% des cas, les signes de rétinopathie n'apparaissent qu'après la troisième année.

Les variables pouvant influer sur la survenue d'une rétinopathie actinique pour lesquelles nous n'avons pas observé de différence significative sont l'âge, les dimensions de la tumeur et sa localisation. La rétinopathie tend cependant à être plus fréquente lorsque le mélanome est plus épais et situé à moins de 3ˆmm de la papille et/ou de la macula. Les variables pour lesquelles nous avons observé une différence statistiquement significative sont l'emploi du 106Ru 106Rh en association (p ˆ0,02) et la dose à la base (p ˆ0,03). Le modèle de COX indique que la première covariable explicative de la survenue d'une rétinopathie actinique est la dose à la base (p ˆ0,01).

Le délai moyen d'apparition des premières hémorragies intravitréennes a été de 2 ans 1 mois (extrêmes de 1 mois à 7 ans). Certains patients ont présenté plusieurs hémorragies successives.

L'étude statistique a montré que la dose à la base était une variable significative au regard de la survenue de cette complication (p ˆ0,03). Elle a montré également une tendance pour les hémorragies à être plus fréquentes lorsque les tumeurs étaient de plus grande taille. La localisation tumorale n'était pas en revanche un facteur significatif. Une patiente souffrant d'une hémorragie intravitréenne récidivante a bénéficié d'une vitrectomie.

Le délai moyen d'apparition du glaucome néovasculaire a été de 3 ans 2 mois (extrêmes de 9 mois à 10 ans). Les formes hyperalgiques et intraitables de cette complication ont données lieu à quatre énucléations. Leur délai moyen d'apparition n'a été que de 2 ans 6 mois. Les autres cas ont pu être traités par injections rétrobulbaires antalgiques et médications hypotonisantes. Leur délai moyen d'apparition a été beaucoup plus longˆ: 6 ans. La seule variable pouvant influer sur la survenue d'un glaucome néovasculaire pour laquelle nous avons observé une différence statistiquement significative est l'âge au moment du diagnostic (p ˆ0,05). Cette complication affecte en priorité les patients de plus de 58 ans. Les variables pour lesquelles nous n'avons pas observé de différence significative sont la taille et les dimensions du mélanome, sa localisation, la dose à la base et l'emploi du 106Ru 106Rh en association.

Le délai moyen d'apparition du décollement de rétine a été de 2 ans 1 mois (extrêmes de 2 mois à 5 ans 1 mois). L'étude statistique n'a pas mis en évidence de variable significative (taille et localisation de la tumeur, dose à la base).

Les complications les plus fréquentes apparaissent donc le plus souvent après la seconde année qui suit le traitement mais peuvent en fait se manifester tardivement tout au long de l'évolution.

La probabilité moyenne de conserver une acuité visuelle supérieure ou égale à 0,1 est indiquée sur la figureˆ5. A 5 ans, elle était de 39ˆ%, et à 10 ans de 27ˆ%. Les paramètres susceptibles d'influer sur Fig.ˆ5. ­ Probabilité de conserver une acuité visuelle supérieure ou égale à 0,1 en fonction du temps, pour les globes traités par Co 60.le maintien de cette acuité sont étudiés dans le tableauˆIV. Sont indiquées pour les classes de chaque variable, les probabilités de maintien de l'acuité à 5 ans et à 10 ans, ainsi que les effectifs et les résultats des comparaisons des différentes courbes.

Les variables pour lesquelles nous n'avons pas mis en évidence de différence significative sont l'âge et le sexe des patients. Les variables prédictives statistiquement significatives ont été la hauteur de la tumeur, sa classification TNM et la localisation de son bord postérieur à moins de 3ˆmm de la papille et /ou de la macula. La dose délivrée à la base et l'emploi de l'association 106Ru 106Rh et 60Co ont également été des variables statistiquement significatives.

Nous avons inclu ces facteurs pronostiques dans le modèle de COX et il ne retient comme covariable explicative que la classification TNM (p ˆ0,02), loin devant l'emploi du 106Ru 106Rh en association (p 0,06).

DISCUSSION

Nous présentons les résultats carcinologiques et fonctionnels obtenus chez 65 patients porteurs d'un mélanome de l'uvée et traités par curiethérapie à l'aide de disques de 60Co. En majorité les tumeurs étaient de grande taille, affectaient la choroïde, présentaient un bord antérieur en arrière de l'équateur et un bord postérieur à moins de 3ˆmm de la papille et/ou de la macula. La curiethérapie a été conduite de façon classique, délivrant 90 Gy environ à l'apex tumoral. Dans 14 cas de mélanomes dont l'épaisseur dépassait 7ˆmm nous avons employé l'association 106Ru 106Rh et 60Co. Le 60Co a servi à délivrer 44ˆ% de la dose à la base et 66ˆ% de la dose à l'apex tumoral. Cette série de patients bénéficie d'une durée moyenne de surveillance particulièrement longue de plus de 8 ans. Aucun patient n'a été perdu de vue.

Le contrôle local du mélanome a été obtenue d'emblée dans 86ˆ% des yeux. Nous avons observé une probabilité de survie sans métastase de 77ˆ% à 5 ans et de 75ˆ% à 10 ans. Les paramètres statistiquement significatifs de l'apparition de métastases ont été la plus grande dimension tumorale, la proximité du bord postérieur de la tumeur de la papille et l'absence de contrôle tumoral après le traitement initial, le modèle de Cox ne conservant que les deux premiers paramètres. Le globe oculaire a pu être conservé dans 83ˆ% des cas. La probabilité de sauvegarder une acuité visuelle supérieure ou égale à 0,1 a été de 39ˆ% à 5 ans et de 27ˆ% à 10 ans. Les paramètres statistiquement significatifs du maintien de cette acuité utile ont été la taille de la tumeur et en particulier sa hauteur, la proximité de son bord postérieur de la papille et/ou de la macula, la dose de radiation à la base, et l'emploi de l'association 106Ru 106Rh et 60Co. Le modèle de Cox n'a conservé que la taille du mélanome. Les principales complications observées ont été la survenue d'une cataracte (39ˆ%), d'une rétinopathie actinique (34ˆ%), avec maculopathie (19ˆ%), et/ou papillopathie (13,5ˆ%), d'hémorragie intravitréenne (22ˆ%), de glaucome néovasculaire (15ˆ%), et de décollement de rétine (12ˆ%).

Il est à noter que notre série ne comporte qu'un nombre modéré de patients, ce qui limite la puissance de l'étude statistique. Nous avions cependant publié en 1991 [8] une première étude sur une partie de ces patients et un grand nombre de nos résultats qui n'étaient pas statistiquement significatifs à cette époque le sont devenus dans le présent travail.

Comme le signale la plupart des auteurs, la comparaisons des résultats avec ceux d'autres publications est difficile si l'on considère les caractéristiques différentes des séries de malades, les reculs disparates qui dépassent rarement 5 ans, ainsi que la façon dissemblable d'évaluer puis d'exposer les résultats.

La publication de Stallard [9] présentant en 1968 les résultats de 106 patients a été la première à démontrer l'efficacité de la radiothérapie dans le traitement des mélanomes de l'uvée. Les publications récentes sur la curiethérapie des mélanomes par le 60Co ne sont pas nombreuses. La plupart des grandes études sur le sujet ont été effectuées entre 1977 et 1988 [2, 10-17].

En 1991, Desjardins et coll.[18] ont publié les résultats de 79 patients avec un recul minimum de 5 ans. En 1994, Zografos et coll.[19] ont présenté la statistique la plus importante et la plus récente portant sur 126 cas avec un recul de 10 à 25 ans.

Au vu des données de la littérature, nous allons discuter nos résultats carcinologiques puis nos résultats fonctionnels.

Résultats carcinologiquesDans les différents travaux, la survie sans décès par métastase à 5 ans est deˆ:

86ˆ% pour McFaul [11],

89ˆ% pour Ellsworth [13],

79ˆ% pour Shields et coll.[14],

95ˆ% pour Migdal [15],

86ˆ% pour Zygulska-Mach et coll.[16],

50ˆ% pour Gass [2],

91ˆ% pour Desjardins et coll.[18],

87ˆ% pour Zografos et coll.[19].Peu d'auteurs indiquent également la survie à 10 ansˆ:

73ˆ% pour Zygulska-Mach et coll.[16],

84ˆ% pour Zografos et coll.[19].

Dans la majorité des publications, on constate que ces chiffres sont comparables aux nôtres.

Les auteurs qui ont étudié les facteurs du pronostic retrouvent comme nous, en premier, la plus grande dimension de la base [9, 11, 14]. Nous n'avons pas, en revanche, observé comme eux, le rôle péjoratif d'une localisation plus antérieure de la tumeur ou de l'atteinte du corps ciliaire. Un paramètre qui semble très intéressant est le contrôle initial de la tumeurˆ: Zografos et coll.[19] rapportent 12ˆ% de récidive, Desjardins et coll.[18] 8ˆ%, Karlson et coll.[20], puis Vrabec et coll.[21] 14ˆ%. Ces derniers auteurs ont démontré que la récidive est un élément péjoratif statistiquement significatif de la survie et indépendant des autres paramètres habituels. Pour Karlson et coll.[20], le risque de récidive est accru avec les dimensions de la base du mélanome et la proximité de son bord postérieur en regard de la papille. Ces éléments pourraient s'expliquer par des difficultés accrues à mettre le disque en bonne place, favorisant une faute technique. Il est également possible que la proximité de la papille puisse faciliter les disséminations extraoculaires. On peut également imaginer que les mélanomes récidivants, donc résistant à un premier traitement, aient une malignité particulière qui les rende susceptibles de produire plus de métastases. Il est intéressant de remarquer que notre taux de récidive était de 14ˆ%, que l'absence de contrôle initial était dans notre étude quasiment significatif en regard de la survenue de métastases et enfin que la proximité de la papille était également un facteur de mauvais pronostic statistiquement significatif.

On peut également remarquer que les publications bénéficiant d'un long recul, rapportent des récidives ainsi que des métastases survenant après de nombreuses annéesˆ: 13 et 17 ans pour Zografos et coll.[19]. Nous avons également observé une récidive après 6 ans et 2 métastases découvertes après 13 ans. Il est très difficile dans ces conditions d'indiquer un délai à partir duquel la surveillance pourrait être allégée.

Nous avons comparé les probabilités de survie entre ce groupe de malades traités par curiethérapie et une série précédente de patients traités par énucléation et nous avons dégagé une différence significative en faveur du traitement conservateur à partir de la dixième année. Ce résultat, inhabituel dans la littérature, doit être considéré avec prudence puisque l'examen des caractéristiques des deux ensembles a montré deux différences significatives. En ce qui concerne la localisation du bord antérieur du mélanome par rapport à l'équateur, elle n'a jamais été, dans aucune de nos séries [5], un élément de pronostic significatif et pour le temps moyen de participation à l'étude, il est plus long pour les malades traités par 60Co, ce qui, en fait, défavorise le groupe. Dans notre étude de 1991 [8], la même comparaison, à 5 ans, n'avait pas montré de différence significative entre les deux types de traitement et ceci était tout à fait identique aux résultats rapportés par Augsburger et coll.[22] et par Adams et coll.[23] au bout de cet intervalle. Très récemment Augsburger et coll.[24] ont encore confirmé cette donnée après un suivi de 10 et 15 ans.

Résultats fonctionnels

La préservation du globe oculaire varie de 50 à 94ˆ% selon les publications. Ces énucléations ont été pratiquées soit en raison d'une récidive tumorale, soit en raison de l'apparition d'une complication jugée intraitable, et les auteurs ne détaillent pas toujours les motifs du geste. Desjardins et coll.[18] rapportent un taux d'énucléation de 38ˆ%. L'intervention était réalisée dans 23,5ˆ% des cas pour récidives et le reste (76,5ˆ%) en raison de complications. Zografos et coll.[19] indiquent 17ˆ% d'énucléations. 32ˆ% ont été effectuées pour récidives et 68ˆ% pour complications. Ce dernier chiffre est comparable au résultat de notre présentationˆ: 17ˆ% avec 64ˆ% des interventions pour complications.Il est également à noter une grande similitude pour les taux de complications, dans notre série et dans celle de Zografos et coll.[19]. Pour ces auteursˆ: cataractes 41ˆ%, maculopathie 15,5ˆ%, papillopathie 3ˆ%, hémorragies intravitréennes 22ˆ%, glaucomes néovasculaires 14ˆ%, récidives choroïdiennes 12ˆ%. Dans les publications antérieures, les taux de complications sont, à l'inverse, très variablesˆ:

pour la cataracte, ils vont de 9ˆ% pour Stallard [9], à 70ˆ% pour Zygulska-Mach et coll.[16]ˆ;

pour la rétinopathie et/ou les papillopathies, de 10 à 60ˆ% pour les mêmes auteursˆ;

pour les hémorragies intravitréennes, de 3ˆ% pour Stallard [9] à 19ˆ% pour Gass [5]ˆ;

pour le glaucome, de 3ˆ% pour Stallard [9] à 35ˆ% pour Zygulska-Mach et coll.[16].

Un consensus existe pour signaler la grande difficulté du traitement de ces complications. Pour Augsburger et Shields [25], si l'opération de la cataracte ne semble pas augmenter le risque de métastase, en revanche elle n'améliore pas la fonction visuelle de ces yeux irradiés. Ceci corrobore notre expérience.

La comparaison des chiffres d'acuité visuelle après curiethérapie par le 60Co se heurte également à des difficultés. Les auteurs expriment souvent leurs résultats en comparant les chiffres d'acuité avant et après traitement. Il nous a paru, comme à d'autres, plus réaliste d'utiliser la notion d'acuité utile définie comme égale ou supérieure à 0,1. Tous s'accordent pour reconnaître l'importance de la durée du suivi dans cette évaluation, les complications apparaissant après un délai souvent long, et pouvant évoluer de façon très prolongée. En fait, le recul est très variable d'un travail à l'autre.

MacFaul [11], présentant en 1977 les résultats de 106 globes traités entre 1960 et 1975, signale que 39ˆ% ont gardé une acuité égale ou supérieure à 0,1. Desjardins et coll.[18] rapportent le maintien de cette acuité chez 59ˆ% des yeux traités avec un recul minimum de 5 ans. Zygulska-Mach et coll.[16] indiquent un maintien de cette fonction chez 31ˆ% de leurs malades avec un recul de 3 à plus de 10 ans. Notre étude indique une probabilité de préserver cette vision de 39ˆ% à 5 ans et de 27ˆ% à 10 ans. Zografos et coll.[17] signalent seulement que, après 10 ans, seuls 31ˆ% des patients ont conservé leur acuité de départ.

Peu de publications ont étudié les facteurs prédictifs de la préservation de la vision. Cruess et coll.[26] ont, comme nous, rapporté l'influence de la taille du mélanome, de la proximité de son bord postérieur par rapport à la macula et/ou à la papille et de la dose délivrée notamment à la macula (50 Gy). Nous avons retrouvé plusieurs fois l'utilisation de l'association 106Ru 106Rh et 60Co comme facteur prédictif péjoratif en regard du maintien d'une acuité utile ou de l'apparition de complications. Il est à noter que les patients traités de cette façon présentaient les plus grosses tumeurs et ont reçu les doses à la base les plus fortes de toute l'étude (moyenneˆ: 750 Gyˆ; extrêmes de 637 à 804 Gy). La taille du mélanome étant la variable prépondérante pour le maintien de l'acuité, il est vraisemblable que c'est elle qui est en cause, avec la dose à la base, plus que l'emploi spécifique de l'émetteur bêta.

CONCLUSION

La curiethérapie par disques ophtalmiques de 60Co, dont l'efficacité dans le contrôle local des mélanomes de l'uvée est bien établie, est actuellement abandonnée en France, pour des raisons de radioprotection et également à cause du nombre des complications oculaires. Notre étude, caractérisée par un suivi particulièrement long, paraît donc en quelque sorte historique et peut faire référence. Avec ce recul important, la curiethérapie à l'aide du 60Co a donné aux malades une probabilité de survie sans décès par métastase de 83ˆ% à 5 ans et de 74ˆ% à 10 ans. Elle a également permis le maintien d'une acuité visuelle utile dans un nombre appréciable de casˆ: 39ˆ% à 5 ans et 27ˆ% à 10 ans. La taille du mélanome ou une de ses dimensions se sont avérées être statistiquement les facteurs pronostiques les plus importants tant pour la survie que pour le maintien de la fonction. Nous avons effectivement observé de nombreuses complications, de traitement très difficile. Leurs facteurs prédictifs ont été soit la taille du mélanome, soit la dose délivrée à la base, soit l'âge du patient. Il sera intéressant de comparer ces résultats à ceux de techniques plus récentes.



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