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Journal of Neuroradiology
Vol 32, N° 3  - juin 2005
pp. 157-167
Doi : JNR-06-2004-32-3-0150-9861-101019-200504286
MALADIE DE VON HIPPEL-LINDAU : PROGRÈS GÉNÉTIQUES ET CLINIQUES RÉCENTS*
 

S. RICHARD [1 et 2], F. PARKER [3], N. AGHAKHANI [3], G. ALLEGRE [1], F. PORTIER [4], P. DAVID [3], K. MARSOT-DUPUCH [5]
[1] Laboratoire de Génétique Oncologique EPHE, UMR 8125, Faculté de Médecine Paris-Sud, 94276 Le Kremlin-Bicêtre et Institut Gustave Roussy, 94800 Villejuif, France.
[2] Service d’Urologie, Hôpital de Bicêtre, 94276 Le Kremlin-Bicêtre.
[3] Service de Neurochirurgie, Hôpital de Bicêtre, 94276 Le Kremlin-Bicêtre.
[4] Service d’ORL, Hôpital de Bicêtre, 94276 Le Kremlin-Bicêtre.
[5] Service de Neuroradiologie, Hôpital de Bicêtre, 94276 Le Kremlin-Bicêtre.

Tirés à part : S. Richard  [6]

[6] , à l’adresse ci-dessus. stephane.richard@kb.u-psud.fr

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La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est une affection héréditaire due à des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL et qui prédispose au développement de tumeurs bénignes et malignes richement vascularisées. Les manifestations cliniques majeures comprennent des hémangioblastomes du SNC et de la rétine, des tumeurs du sac endolymphatique, des cancers à cellules claires et des kystes rénaux, des phéochromocytomes, des kystes et des tumeurs endocrines du pancréas. Le gène VHL joue un rôle fondamental dans la réponse tissulaire à l’hypoxie en ciblant le facteur de transcription HIF pour sa dégradation dans le protéasome. Des altérations acquises du gène VHL sont également à l’origine de la majorité des cancers du rein à cellules claires sporadiques et d’une partie des hémangioblastomes sporadiques. Ces découvertes majeures ouvrent la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques qui pourraient avoir également des applications en Cancérologie.

Abstract
Von Hippel-Lindau disease: recent advances in genetics and clinical management

Von Hippel-Lindau (VHL) disease is a hereditary cancer syndrome that predisposes to the development of a panel of highly vascularized tumors including CNS and retinal hemangioblastomas, endolymphatic sac tumors, clear-cell renal cell carcinomas (RCC), pheochromocytomas and pancreatic neuroendocrine tumors. CNS hemangioblastomas and RCC are the two main life-threatening manifestations. The disease is caused by germline mutations in the VHL tumor-suppressor gene that plays a major role in regulating the oxygen-sensing pathway by targeting the hypoxia-inducible factor HIF for degradation in proteasome. Somatic inactivation of the VHL gene occurs also in most sporadic RCC and sporadic CNS hemangioblastomas. The demonstration of the critical role of VHL in angiogenesis is paving the way for the development of new specific drugs that could represent an attractive potential treatment for VHL but also for sporadic RCC and other cancers.


Mots clés : von Hippel-Lindau , hémangioblastome , cancer du rein , facteur de transcription inductible par l’hypoxie , inhibiteurs des récepteurs tyrosine-kinase

Keywords: von Hippel-Lindau , hemangioblastoma , renal cell carcinoma , hypoxia-inducible factor , PTK-inhibitors


Introduction

La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est une prédisposition héréditaire au développement de tumeurs bénignes et malignes richement vascularisées qui est due à des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL. Les manifestations cliniques majeures comprennent des hémangioblastomes du SNC et de la rétine, des tumeurs du sac endolymphatique, des cancers à cellules claires et des kystes rénaux, des phéochromocytomes, des kystes et des tumeurs endocrines du pancréas (tableau I) [17]. Jusqu’à la fin des années 1970, la maladie était surtout connue pour l’atteinte de la rétine (décrite par Eugen von Hippel en 1895) et du névraxe (identifiée par Arvid Lindau en 1926) et les lésions viscérales de l’affection étaient sous-estimées (en dépit de leur parfaite description par Lindau) [29]. Elles sont maintenant au premier plan de l’affection et la maladie de VHL est reconnue comme la première cause de cancer du rein héréditaire. En quelques années, des progrès considérables ont été réalisés dans la caractérisation fonctionnelle du gène VHL dont le rôle est fondamental dans l’angiogénèse et plus généralement la réponse tissulaire à l’hypoxie. Des altérations acquises du gène VHL sont également à l’origine de la majorité des cancers du rein à cellules claires sporadiques et d’une partie des hémangioblastomes sporadiques. Ces découvertes majeures ont ouvert la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques qui pourraient avoir également des applications en Cancérologie.

Aspects cliniques : une maladie à impact tissulaire multiple

La maladie de VHL est une affection autosomique dominante dont l’incidence à la naissance est d’environ 1 sur 36 000 et la pénétrance est quasi complète à 60 ans [17], [27]. Elle se révèle en général entre 18 et 30 ans mais peut aussi se manifester dès l’enfance (tableau I). Il existe le plus souvent une histoire familiale démonstrative et le diagnostic clinique requiert la présence d’une seule manifestation majeure. Les formes « cryptiques » dues à des néomutations sont estimées à 20 % et le diagnostic clinique nécessite alors la présence d’au moins deux lésions majeures dont un hémangioblastome. Deux grands types cliniques sont distingués selon la présence (« VHL type 2 ») ou l’absence de phéochromocytome (« VHL type 1 »). Dans une même famille, il existe également une hétérogénéité phénotypique, certains patients souffrant d’une forme grave avec de multiples tumeurs nécessitant des interventions répétées tandis que d’autres ont seulement un petit nombre de lésions sans retentissement clinique.

L’hémangioblastome du SNC est la manifestation la plus emblématique de la maladie de VHL [27], [32]. Il s’observe chez 60 à 80 % des patients et révèle l’affection dans près de la moitié des cas (figures 1et2). Il s’agit d’une tumeur vasculaire bénigne constituée de cellules tumorales au cytoplasme clarifié (« cellules stromales ») séparées par un abondant réseau capillaire sanguin. Les hémangioblastomes sont souvent multiples et se développent avec prédilection dans la fosse postérieure (cervelet et tronc cérébral) et le cordon médullaire, les localisations sustentorielles étant très rares. En IRM, les hémangioblastomes sont bien mis en évidence sur les séquences T1 après injection de gadolinium et s’accompagnent souvent d’un kyste parfois volumineux. Une cavitation centromédullaire est fréquente dans les localisation spinales. Les localisations infratentorielles sont responsables d’hypertension intracrânienne et de syndrome cérébelleux. Les hémangioblastomes spinaux s’accompagnent de paresthésies ou de douleurs radiculaires et peuvent se compliquer de paralysies. La classique polyglobulie secondaire s’observe dans environ 20 % des hémangioblastomes cérébelleux et est due à une production d’érythropoïétine par la tumeur. La grossesse peut s’accompagner de l’apparition d’un kyste ou de l’augmentation rapide de volume d’un kyste préexistant, parfois à l’origine de complications dramatiques.

La tumeur du sac endolymphatique est un adénocarcinome papillaire de bas grade, parfois bilatéral, affectant jusqu’à 11 % des patients [17], [18], [27]. Sa fréquence est peut-être sous-estimée en raison de l’absence d’IRM systématique centrée sur les rochers. Les tumeurs du sac endolymphatique se développent dans l’angle ponto-cérébélleux ou vers l’oreille moyenne en érodant ou détruisant le temporal. En imagerie (scanner et IRM), il s’agit d’une lésion destructrice centrée sur la région rétro labyrinthique, fortement rehaussée après injection de produit de contraste (figure 3). Les symptômes sont essentiellement otologiques (acouphènes, vertiges, perte d’audition progressive ou brusque).

Les hémangioblastomes rétiniens surviennent chez la moitié des patients et révèlent l’affection une fois sur trois, souvent dans l’enfance [7], [17]. Il s’agit de tumeurs rougeâtres situées le plus souvent en périphérie rétinienne avec une artère nourricière tortueuse et une veine de drainage, toutes deux dilatées. Les lésions sont souvent multiples et bilatérales et leur taille peut atteindre plusieurs diamètres papillaires. Les localisations papillaires sont observées dans 15 % des cas. En l’absence de découverte et de traitement précoce, les hémangioblastomes rétiniens peuvent se compliquer de décollement rétinien, d’hémorragies et de glaucome pouvant conduire à la perte de la vision. Le diagnostic en est fait par l’examen du fond d’œil et l’angiographie à la fluorescéine (figure 4).

Le cancer du rein à cellules claires représente maintenant une complication majeure de la maladie de VHL. Il s’observe chez un patient sur deux et est devenu la principale cause de décès [5], [17]. Il est souvent bilatéral et multicentrique et se révèle 20 ans plus tôt que le cancer du rein sporadique. Histologiquement, il s’agit toujours d’un cancer à cellules claires mais l’aspect macroscopique en est variable, tumeurs solides (comme pour les cancers sporadiques) ou tumeurs kystiques cloisonnées, à parois épaissies (figure 5). La majorité des tumeurs rénales sont asymptomatiques et sont découvertes lors des explorations radiologiques, trop souvent à un stade avancé. Des kystes rénaux bénins s’observent également et leur possible transformation cancéreuse est encore discutée. Le diagnostic et la surveillance des lésions rénales se fait au mieux par scanner ou IRM.

Le phéochromocytome touche de 10 à 25 % des patients et se voit essentiellement dans certaines familles (VHL type 2) [14]. Il révèle souvent la maladie mais peut rester la seule manifestation de celle-ci. Le phéochromocytome est souvent bilatéral mais rarement malin. Il peut entraîner des palpitations, des sueurs, des céphalées, et de l’hypertension artérielle en relation avec la production de catécholamines. Le diagnostic des phéochromocytomes repose à la fois sur le dosage des métanéphrines urinaires et sur le scanner ou l’IRM (hypersignal en T2 caractéristique) (figure 6). La scintigraphie au Métaiodobenzylguanidine (MIBG) est utile pour révéler d’éventuelles localisations extrasurrénaliennes (paragangliomes).

L’atteinte pancréatique consiste le plus souvent en kystes multiples ou cystadénomes séreux bénins, s’accompagnant de calcifications, observés chez 70 % des patients et n’entraînant pratiquement jamais de retentissement clinique (figure 5) [12]. L’échographie et le scanner sont les examens de choix pour leur diagnostic. Les tumeurs neuroendocrines (TNE), souvent multifocales, sont présentes chez 12 % des patients et présentent un réel potentiel malin (figure 7). Leur diagnostic suspecté sur l’imagerie de routine est affirmé par l’échoendoscopie et la scintigraphie à l’octréoïde marqué.

Les cystadénomes papillaires de l’épididyme surviennent chez la moitié des hommes affectés par la maladie de VHL et sont souvent bilatéraux [17]. Ils sont non spécifiques, généralement asymptomatiques et décelés à l’examen clinique ou à l’échographie. Lorsque les kystes sont volumineux et bilatéraux, ils peuvent occasionner une gène mécanique et être responsable d’une baisse de la fertilité. Les cystadénomes du ligament large semblables histologiquement sont observés de manière très rare chez les patientes et le diagnostic en est fait par l’échographie et le scanner [17].

Progrès génétiques

Le gène VHL a été identifié en 1993 et des progrès majeurs ont été faits dans les cinq dernières années dans la compréhension de ses fonctions. Il apparaît maintenant comme un gène essentiel aux fonctions multiples, dont le nombre total de gènes cibles pourrait être de plusieurs centaines [16].

Rôle du gène VHL dans la réponse tissulaire à l’hypoxie

Le gène VHL est situé sur la partie distale du bras court du chromosome 3 (3p25-26). Il est composé de trois exons codant une protéine de 213 acides aminés (pVHL) exprimée dans tous les tissus et localisée majoritairement dans le cytosol. La pVHL fait partie d’un complexe multiprotéique, comprenant également les élongines B et C et la culline 2, qui est impliqué dans la dégradation des protéines cellulaires.

Une des caractéristiques des tumeurs associées à la maladie de VHL est l’hypervascularisation qui résulte en grande partie de la surexpression du facteur de croissance vasculaire VEGF. Il fut d’abord montré que la pVHL régulait négativement le VEGF puis d’autres gènes inductibles par l’hypoxie comme l’érythropoïètine (EPO), le platelet derivative growth factor (PDGF-β), le transforming growth factor α (TGF-α), le transporteur du glucose Glut-1 et un grand nombre d’autres gènes aux fonctions variées [19].

Le mécanisme de cette fonction est maintenant en grande partie élucidé [16]. La pVHL régule le niveau d’expression du facteur de transcription inductible par l’hypoxie « HIF » (il en existe deux, « HIF-1 » et « HIF-2 » qui seront regroupés sous le même terme par souci de simplification) en le ciblant pour sa dégradation dans le protéasome, sous contrôle de l’ubiquitine (figure 8). HIF joue un rôle critique dans la réponse tissulaire à l’hypoxie et est responsable de l’activation de plus de 40 gènes cibles impliqués dans l’angiogénèse, le métabolisme ou l’apoptose. HIF est composé d’une sous-unité α cytosolique, rapidement dégradée dans le protéasome en normoxie grâce à la pVHL, et d’une sous-unité β nucléaire. En situation d’hypoxie, la sous-unité α est au contraire stabilisée et passe dans le noyau où elle se conjugue à la sous-unité β. L’hétérodimère formé par les deux sous-unités se fixe ensuite sur des séquences d’ADN spécifiques des gènes cibles pour activer leur transcription.

La pVHL possède d’autres fonctions indépendantes du facteur HIF et le nombre de ses gènes cibles s’accroît régulièrement. La pVHL est ainsi impliquée notamment dans la régulation du cycle cellulaire, la différenciation et la polarité cellulaire, l’inhibition de contact des cellules cancéreuses et l’assemblage de la matrice extracellulaire [16].

Physiopathologie des tumeurs dans la maladie de VHL

Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeur et le développement d’une tumeur nécessite donc l’inactivation successive des deux copies du gène. Les patients porteurs de la maladie de VHL ont une mutation d’origine germinale dans toutes leurs cellules et une seule mutation somatique dans les tissus cibles est suffisante pour le développement des tumeurs : celles-ci sont en général multiples et apparaissent précocement. Chez les patients qui présentent une tumeur sporadique (non héréditaire), les deux mutations du gène VHL sont au contraire nécessairement somatiques : les tumeurs sont en général uniques et surviennent à un âge plus avancé. Les étapes de la tumorogénése commencent à être comprises pour les deux tumeurs principales de la maladie de VHL.

Hémangioblastomes

Les études de microdissection laser ont montré que les cellules stromales étaient les véritables cellules tumorales et étaient responsables du développement secondaire des vaisseaux sanguins. Très récemment, il a été suggéré que les cellules stromales dériveraient de précurseurs mésenchymateux angioformateurs bloqués dans leur maturation comme en témoignerait la présence de récepteurs à l’EPO [31]. L’inactivation du gène VHL entraîne l’accumulation de HIF et la surexpression de ses gènes cibles. Le VEGF stimule la prolifération des cellules endothéliales et le PDGF-β agit sur les péricytes, aboutissant au développement de néocapillaires sanguins. Comme le VEGF est également le facteur de perméabilité vasculaire, sa surexpression expliquerait aussi la survenue des kystes. La production anormale de l’EPO par les cellules stromales est responsable de la polyglobulie secondaire qui accompagne certains hémangioblastomes du cervelet. Enfin, le TGF-α et son récepteur (EGF-R), sont également surexprimés par les cellules stromales et suggèrent l’existence d’une boucle autocrine stimulant leur prolifération.

Kystes et cancers rénaux

Le problème est plus complexe car les patients peuvent développer des kystes bénins, des kystes atypiques et de véritables cancers. Les cellules épithéliales bordant les kystes bénins présentent déjà une inactivation des deux copies du gène VHL et des altérations génétiques supplémentaires sont certainement requises pour la transformation maligne, comme le laissent présager les nombreux remaniements chromosomiques observés dans les cancers rénaux [16]. Les cellules épithéliales rénales sont très sensibles aux effets mitogènes du TGF-α dont la surexpression expliquerait le développement des kystes en conjonction avec des anomalies dans l’assemblage de la matrice extracellulaire. Après la transformation maligne des cellules, la production anormale de VEGF et PDGFβ serait responsable, comme pour les hémangioblastomes, du développement important de la vascularisation.

Mutations germinales et corrélations génotype-phénotype

Les mutations germinales du gène VHL sont maintenant identifiées chez près de 100 % des patients [17]. Plus de 160 mutations distinctes dans 500 familles ont déjà été rapportées (cf. VHL data base ≪ click Here>]. La majorité des mutations correspondent à des mutations ponctuelles incluant des mutations faux-sens (entraînant une substitution d’acide aminé), des mutations non-sens (codon stop), des microinsertions ou des microdélétions aboutissant à la synthèse d’une protéine tronquée [34]. Dans 30 % des cas, il s’agit de délétions étendues du gène VHL, responsables d’une absence totale de pVHL.

L’étude des corrélations génotype-phénotype a confirmé la distinction clinique basée sur le phéochromocytome (tableau II). Dans le type 1 (risque minime de phéochromocytome), la majorité des mutations aboutissent à la production d’une protéine tronquée. Dans le type 2 (risque élevé de phéochromocytome), la majorité des mutations correspondent à une substitution d’acide aminé (protéine de longueur normale mais non fonctionnelle). Le type 2B est associé à un risque élevé de cancer rénal et de tumeur endocrine du pancréas et les mutations responsables touchent la région du contact entre la pVHL et l’élongine C avec un « hot-spot » au codon 167 [16], [34]. Le type 2A est associé à un risque faible de cancer rénal et de tumeur pancréatique et est dû à un effet fondateur survenu en Allemagne au 16e siècle : la mutation touche le codon 98 et empêcherait la fixation de HIF à la pVHL [3]. Enfin, le type 2C est caractérisé par la survenue de phéochromocytomes isolés et la mutation la plus caractéristique (codon 188) conserve la capacité de dégrader HIF, suggérant un autre mécanisme pour le développement tumoral [15].

Par ailleurs, l’existence de gènes modificateurs à l’origine de l’hétérogénéité phénotypique intrafamiliale est suspectée mais demande à être précisée [33].

Gène VHL et polyglobulies congénitales

En 2002, il a été montré que la polyglobulie de Chuvash, une affection autosomique récessive endémique dans une république de l’ex-URSS, était due à une mutation spécifique du gène VHL au codon 200, touchant les deux copies du gène [2]. Cette affection est associée à une élévation plasmatique de l’EPO mais aucune manifestation tumorale n’a jamais été rapportée.

Des mutations germinales classiques du gène VHL ont également été identifiées chez des patients avec polyglobulie congénitale sporadique qui peut donc constituer un nouveau mode de révélation de la maladie de VHL [25].

Gène VHL et tumeurs sporadiques

L’inactivation du gène VHL (par mutation ou hyperméthylation du gène) est habituelle dans les cancers du rein à cellules claires sporadiques (jusqu’à 75 %) et les hémangioblastomes sporadiques (environ 40 %) [16], [28]. Dans le cancer rénal, des mutations spécifiques du gène VHL ont été décrites chez les patients ayant présenté une exposition professionnelle à forte dose au trichloréthylène. Des mutations somatiques ont également été mises en évidence dans les tumeurs du sac endolymphatique sporadiques mais elles sont en revanche très rares dans les phéochromocytomes.

Prise en charge clinique

La maladie de VHL est une affection qui peut être grave et menacer la vie des patients mais la plupart des tumeurs sont accessibles à un traitement efficace, sous réserve d’un diagnostic précoce et d’une prise en charge multidisciplinaire [17], [27], [28].

Diagnostic génétique de la maladie de VHL

Le diagnostic devrait être facilement évoqué chez un patient porteur de manifestations cliniques typiques même en l’absence d’histoire familiale. L’expérience quotidienne montre que ce n’est pas toujours le cas et que le diagnostic est fréquemment tardif. La mise en évidence d’une mutation germinale du gène VHL apparaît ainsi essentielle pour un diagnostic précoce et proposer ensuite un dépistage présymptomatique chez les personnes à risque de l’entourage familial. Conformément à la législation et aux règles éthiques, la mise en œuvre d’un test génétique nécessite une consultation spécialisée avec un généticien et le recueil du consentement éclairé avant toute analyse [9].

Mutations germinales chez les patients avec tumeur apparemment sporadique

Un problème crucial est de ne pas méconnaître une maladie de VHL devant une tumeur apparemment isolée. L’indication d’un test génétique apparaît ainsi très souhaitable chez les patients présentant l’une des tumeurs pouvant faire partie de la maladie de VHL [9], [24].

Les hémangioblastomes rétiniens sont quasi-pathognomoniques de la maladie de VHL et la recherche d’une maladie de VHL devrait être la règle dans tous les cas. Pour les autres tumeurs, le test génétique est recommandé en cas de révélation précoce ou de lésions multiples. Ainsi 30 % de l’ensemble des patients avec hémangioblastome du SNC présentent une maladie de VHL et cette proportion atteint jusqu’à 58 % avant l’âge de 30 ans [27]. Les tumeurs du sac endolymphatique sont associées dans 20 % des cas à une maladie de VHL mais ce pourcentage est sans doute sous-estimé en l’absence d’étude génétique systématique. La fréquence des prédispositions héréditaires est de 24 % chez les patients porteurs de phéochromocytome et une mutation du gène VHL est en cause dans près de la moitié des cas, les gènes RET (responsable de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2) et SDHD et SDHB (à l’origine des paragangliomes familiaux) étant responsables des autres cas [21]. Enfin, pour le cancer rénal à cellules claires (5 000 par an en France), la proportion de patients avec maladie de VHL est estimée à moins de 2 % [20].

Diagnostic présymptomatique chez les personnes à risque

Lorsque la mutation causale du gène VHL est identifiée chez un patient, un diagnostic présymptomatique peut être proposé aux membres à risque de la famille [9], [17]. Le test génétique est actuellement proposé à partir de l’âge de 4 ou 5 ans en France, aucune manifestation clinique de la maladie n’ayant été observée avant cet âge dans les familles suivies par le Groupe d’Étude Francophone de la maladie de VHL (GEFVHL). Ce test a transformé la prise en charge des familles en permettant de proposer une surveillance clinique aux seuls porteurs d’un gène muté et de rassurer définitivement les personnes indemnes.

Surveillance médicale

La surveillance régulière des patients et des apparentés porteurs de la mutation familiale est essentielle pour découvrir précocement les manifestations cliniques de l’affection et éviter leurs complications [9], [17], [28]. La prise en charge dans le cadre d’une consultation pluridisciplinaire spécialisée est vivement recommandée. Le rôle des associations de familles de patients (la « VHL Family Alliance »   regroupe l’ensemble des groupes nationaux ≪ click Here>) est très précieux en permettant aux patients d’avoir un soutien psychologique et de discuter avec d’autres patients de leur propre expérience. La surveillance clinique « standard »   inclue en général une IRM du SNC, un scanner ou une IRM abdominale, un dosage des métanéphrines urinaires et un examen ophtalmologique dont la périodicité dépend de l’âge du patient, du nombre et du type de manifestations présentes.

Possibilités thérapeutiques actuelles

Les hémangioblastomes du SNC nécessitent une intervention neurochirurgicale à un moment ou à un autre chez la majorité des patients, souvent dans un contexte d’urgence [17], [27]. Le caractère multiple des tumeurs et les possibles localisations inextirpables expliquent que les hémangioblastomres du SNC restent encore une cause importante de décès. L’embolisation préopératoire peut s’avérer utile dans certaines circonstances pour éviter un saignement opératoire excessif. La radiochirurgie stéréotaxique est apparue récemment comme une alternative possible à la chirurgie qui permettrait de contrôler la majorité des hémangioblastomes cérébelleux inférieurs à 3 cm [4], [22]. Cette méthode permet aussi de traiter plusieurs lésions en une seule séance mais ne prévient pas la formation éventuelle de kystes et des interventions complémentaires peuvent être nécessaires.

Les tumeurs du sac endolymphatique sont traitées chirurgicalement et une intervention précoce est souhaitable pour éviter la perte de l’audition. Une embolisation préopératoire est parfois réalisée pour limiter le saignement de ces tumeurs particulièrement vascularisées mais l’exérèse complète de tumeurs localement avancées s’avère rarement possible [17].

Les hémangioblastomes rétiniens sont traités par photocoagulation laser pour les tumeurs de petite taille ou cryothérapie quand les lésions font plus de 3 mm [7], [17]. Une chirurgie vitréo-rétinienne est parfois nécessaire dans le cas de lésions évoluées. Le traitement précoce n’évite pas toujours la baisse de la vision et l’énucléation est parfois inévitable en cas d’œil non fonctionnel douloureux.

Le cancer rénal représente actuellement le problème le plus délicat en raison de la multiplicité fréquente des tumeurs nécessitant des interventions répétées [17]. Chaque fois qu’elle est réalisable, la chirurgie conservatrice est recommandée et les tumeurs solides sont enlevées à partir d’une taille de 3 cm ainsi que les kystes atypiques. Elle apparaît comme la meilleure solution pour préserver la fonction rénale tout en minimisant le risque de dissémination et les grandes équipes en ont maintenant une expérience de plus de 10 ans [13]. Dans le cas de tumeurs avancées, la binéphrectomie est inévitable mais une transplantation rénale peut être discutée après une période de deux ans sans métastase. La radiofréquence (déjà utilisée avec succès pour le traitement des tumeurs hépatiques) est actuellement en cours de développement pour le traitement des tumeurs rénales de petite taille et pourrait s’avérer d’un grand intérêt pour éviter ou retarder la chirurgie classique seule ou en combinaison avec les futurs traitements médicaux [26]. Le traitement est bien toléré et les premiers résultats sont très encourageants mais le recul est encore trop court pour juger de l’efficacité à long terme de cette nouvelle approche.

Les phéochromocytomes sont traités chirurgicalement, par coelioscopie quand les tumeurs ne sont pas trop volumineuses [14], [17]. Une surrénalectomie partielle quand elle est possible est précieuse pour préserver la fonction corticosurrénalienne et la qualité de vie.

Les TNE du pancréas nécessitent une exérèse chirurgicale lorsque leur taille dépasse 2 à 3 cm afin d’éviter un envahissement locorégional et le risque de métastases à distance [12]. Les kystes ne justifient aucun geste chirurgical mais un drainage percutané ou la mise en place d’un stent biliaire est indiquée lors de compression mécanique.

La chirurgie est aussi indiquée pour les kystes symptomatiques de l’épididyme et les lésions volumineuses du ligament large [17].

Perspectives thérapeutiques

Il n’y a pas actuellement de médicament permettant de prévenir le développement des tumeurs de la maladie de VHL ni de les traiter. Des essais de traitement par l’interféron-2 alpha (en raison de son action antiangiogénique) ont été réalisés chez des patients avec hémangioblastomes du SNC et de la rétine mais sans résultat évident [23].

L’élucidation du rôle de la pVHL dans la régulation de la réponse tissulaire à l’hypoxie a ouvert la voie à l’utilisation de molécules bloquant le facteur HIF ou s’opposant à l’effet de ses principaux gènes cibles qui pourraient représenter une nouvelle approche pour la maladie de VHL mais aussi pour le traitement du cancer (figure 9).

Inhibiteurs des récepteurs tyrosine-kinase

Plusieurs drogues bloquant les récepteurs tysosine-kinase tels que le récepteur au VEGF, au PDGF-β et au TGF-α sont actuellement en cours d’évaluation en Cancérologie [8] (≪ click Here>). La possibilité d’utiliser ces médicaments pour la maladie de VHL fut évoquée dès 1998 mais seuls les résultats de deux études effectuées avec une même molécule, le SU5416 (Sugen Inc.), ont été jusqu’à présent rapportés. Le SU5416 est un inhibiteur du VEGFR-2 (le récepteur au VEGF le plus important) et de c-Kit (récepteur du facteur de croissance des cellules souches), initialement testé avec des résultats prometteurs dans les cancers digestifs et ayant entraîné une rémission stable chez un patient avec leucémie myéloïde aiguë. Les études cliniques menées indépendamment aux USA et par notre Groupe ont mis en évidence une action bénéfique marquée sur la vision de deux patients avec hémangioblastomes rétiniens, avec une réduction marquée de l’oedème associé aux tumeurs [1], [10]. En revanche, aucun effet direct n’a été observé sur la taille des hémangioblastomes rétiniens ni ceux du SNC [28].

Le SU5416 a été arrêté en raison de l’absence d’efficacité prouvée en phase 3 pour le cancer colo-rectal mais une nouvelle génération de médicaments anti-récepteurs est en cours de développement. Certaines de ces drogues pourraient présenter un grand intérêt pour la maladie de VHL et notamment celles qui agiraient à la fois sur les récepteurs aux trois principaux facteurs surexprimés lorsque le gène VHL est inactivé (VEGF, PDGF-β et TGF-α (figure 9) [16], [28].

Médicaments agissant directement sur HIF

Le niveau du facteur HIF est régulé à la fois au niveau de la synthèse et de sa stabilisation. Indépendamment des anomalies du gène VHL, HIF est surexprimé dans de nombreuses autres tumeurs à la suite d’altérations d’oncogènes tels que Ras, v-Src et Akt ou du gène suppresseur de tumeur PTEN [30]. Le développement de molécules inhibant l’activité de HIF serait donc d’un intérêt capital pour la maladie de VHL mais aussi pour le traitement du cancer en général (figure 9) et l’association à des médicaments antiangiogéniques serait sans doute particulièrement efficace. Il n’y a pas actuellement de molécules spécifiques disponibles mais de nombreuses études sont en cours afin d’identifier des inhibiteurs sélectifs de HIF.

Bien que cela sorte du cadre de cet article, la stabilisation de HIF, à l’inverse de l’effet recherché en cancérologie, apparaît comme une voie prometteuse dans le traitement des affections ischémiques (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux…) [16].

Possibilités futures de thérapie génique ?

Plusieurs travaux ont montré que la restauration de la fonction de la pVHL dans des lignées de cancer rénal ayant perdu les deux copies du gène VHL était suffisante pour arrêter la capacité à former des tumeurs chez la souris nude et pour corriger la surexpression des gènes cibles de HIF [16]. Plus récemment, l’introduction d’une courte séquence spécifique de la pVHL, via un vecteur rétroviral, a pu inhiber la croissance et l’invasion tumorale chez la souris nude [6]. En dépit de ces résultats prometteurs, les limitations techniques sont encore trop importantes. Le principal problème est l’absence de modèle animal permettant d’effectuer des essais de thérapie génique. Les souris chez qui une délétion des deux gènes  VHL est effectuée meurent in utero prématurément en raison d’un défaut de vascularisation du placenta. En revanche, l’inactivation conditionnelle du gène VHL chez la souris entraîne le développement d’hémangiomes caverneux du foie avec des cellules riches en lipides qui ressemblent histologiquement aux cellules stromales des hémangioblastomes mais aucune des manifestations de la maladie humaine [11]. Ainsi, si la thérapie génique représente toujours le but ultime des recherches, elle ne semble pas applicable cliniquement dans un délai prévisible.

Nous tenons à remercier l’ensemble des membres du GEFVHL pour leur aide et particulièrement le Professeur Gérard Benoît, le Professeur Serge Bobin, le Docteur Jean Michel Corréas, le Professeur Alain Gaudric, le Docteur Sophie Giraud et le Docteur Pascal Hammel.

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1
* Travail réalisé avec le soutien de la Ligue Nationale contre le Cancer (Comité du Cher) et de l’Association Française de Recherche Génétique.





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