Expérimental/mécanismes cellulaires et moléculaires.

Des études récentes ont montré que des taux élevés d’acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) plasmatiques sont observés chez les sujets et les animaux de laboratoire obèses et résistants à l’insuline (IR). Parmi les hypothèses proposées, une capacité réduite du tissu adipeux à cataboliser les AACR a été observée lors de l’apparition de l’IR [1Herman, et al. J Biol Chem 2010 ;  285 : 11348-11356 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références], notamment chez les sujets obèses, les animaux génétiquement modifiés ou nourris avec des régimes hyperlipidiques. Il reste néanmoins à élucider si l’élévation des AACR est la cause ou la conséquence du phénotype IR, et quels sont les tissus responsables d’une telle augmentation [2Lynch, Adams Nat Rev Endocrinol 2014 ;  10 : 723-736 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Afin de mieux comprendre le rôle précis de chaque organe et le rôle de l’obésité, nous avons utilisé un modèle de rat IR à un stade où l’obésité n’est pas installée.

Deux groupes de rats ont été nourris avec un régime standard, contenant comme source de glucides (63 %) de l’amidon ou du fructose pendant 45 jours. Après 5, 12, 30 ou 45 jours d’alimentation, huit animaux par groupe ont été euthanasiés à l’état post-absorptif. Le métabolisme des AACR a été exploré dans le plasma, le foie et le muscle gastrocnémien par biochimique et biologie moléculaire. Le poids et la composition corporelle ont été suivis de façon hebdomadaire. Les données plasmatiques (cinétique) ont été analysées par une ANOVA à deux voies et les données tissulaires (point final) par un test-t de Student. Le seuil de signification a été fixé à 0,05.

Nous montrons pour la première fois que des niveaux élevés d’AACR dans le plasma (+36 %, p=0,023) peuvent également être observés dans un modèle de rongeur IR (rats nourris au fructose, +300 % HOMA-IR, p<0,001). Niveaux d’AACR et indice HOMA-IR sont d’ailleurs fortement corrélés (corr. 0,66 ; p=0,002). Nos résultats laissent penser que cela pourrait résulter d’un défaut d’oxydation des AACR dans le muscle réduction des potentiels de transamination (−12 %, p=0,032) et de désamination oxydative (−40 %, p<0,001) dans ce tissu, plutôt que de modifications au niveau du tissu adipeux : la composition corporelle et le poids ne sont pas modifiés, les animaux n’accumulent pas de masse grasse. De plus, la voie de signalisation mTOR était activée dans le foie (+64 %, p<0,001) et le muscle (+64 %, p<0,001) des rats nourris avec le régime fructose, puisque la stimulation persistante de cette voie par les taux élevés d’AACR circulants a été montrée comme potentiel contributeur au développement de l’IR.

Les taux élevés de AACR chez le rat nourri avec un régime riche en fructose en l’absence de modification de la composition corporelle semble minimiser le rôle du tissu adipeux alors que l’altération du métabolisme des AACR dans le muscle squelettique pourrait être clé. Ce modèle pourrait donc fournir de nouveaux éléments dans les relations causes/conséquences du tissu adipeux dans la séquence métabolique d’installation du phénotype IR et de dissocier le rôle des différents organes dans l’élévation des niveaux des AACR lors de l’installation de l’IR.