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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 31, N° 3  - mars 2007
pp. 325-332
Doi : GCB-03-2007-31-3-0399-8320-101019-200520016
Le traitement de l'hépatite B : stratégies actuelles
Treatment of hepatitis B. Current strategies
 

Stanislas Pol [1]
[1] Service d'Hépatologie, Hôpital Cochin, Paris.

Tirés à part : S. Pol, à l'adresse ci-dessus. stanislas.pol@cch.aphp.fr

Introduction

Le traitement des hépatites virales B s'est modifié ces vingt dernières années, principalement en raison de l'introduction et de la diffusion de l'Interféron-α dans les années 80 puis des analogues nucléosidiques puis nucléotidiques dans les années 90-2000, qui ont révolutionné la faisabilité des traitements antiviraux, aujourd'hui fréquents et totalement ambulatoires.

Le concept principal de ces traitements antiviraux est d'obtenir une viro-suppression efficace. La réduction significative ou l'arrêt de la multiplication virale permet un arrêt de l'activité nécrotico-inflammatoire responsable d'une stabilisation puis d'une réduction de la fibrose. Si le traitement antiviral permet d'espérer une guérison dans le cas des infections virales C ou D, une telle guérison est exceptionnelle avec le VHB, en raison notamment de la très longue persistance de l'ADN super-enroulé intra-hépatique et des formes intégrées d'ADN viral dans l'ADN chromosomique de l'hôte.

Concepts thérapeutiques, indications et buts du traitement

Il est généralement admis que le VHB n'a que peu d'effet cytotoxique [1]. La réponse immunitaire, et en particulier cellulaire, est principalement à l'origine de la lésion hépatocytaire. Les antigènes cibles sont les antigènes viraux (Ag HBc et à un moindre degré Ag HBs) exprimés sur la membrane des hépatocytes en association avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité. Si la réponse immunitaire reste essentielle dans la détermination de la nécrose, l'existence de mécanismes de toxicité directe est cependant suggérée par des arguments expérimentaux (transgenèse et transfection de lignées cellulaires) et cliniques (fibrose hépatique cholestasiante des immunodéprimés).

Du fait de la physiopathogénie principalement immunomédiée de l'hépatite chronique B, deux types de traitement, éventuellement combinés, peuvent être proposés pour les infections chroniques par le VHB : les antiviraux et les immunostimulants (figure 1).

Les traitements sont indiqués en cas d'infection virale B responsable d'une hépatite chronique histologiquement prouvée (activité nécrotico-inflammatoire A>1 et/ou fibrose F > 1) avec une multiplication virale détectable, quelle que soit l'activité des transaminases [2]. Il faut donc une multiplication virale significative (> 20.000 UI/ml ou 100.000 copies/ml) et un impact significatif qui sera évalué par la biopsie hépatique ou les tests non invasifs de fibrose biochimiques ou morphologiques. La décision thérapeutique devra s'inscrire dans une évaluation dynamique du malade : si les phases d'immunotolérance ou de portage inactif ne justifient pas de traitement, celui-ci est réservé à la phase d'immunoélimination (figure 2) ; la difficulté justifiant l'évaluation dynamique est la possibilité de passage de l'une à l'autre de ces phases (rupture de tolérance, diminution spontanée de la multiplication virale ou au contraire réactivation) [3 et 4] (figure 2).

Il y a aussi, en dehors de la transplantation hépatique, une indication à un traitement « préventif ou pré-emptif » chez des porteurs de l'antigène HBs ne multipliant pas le virus mais exposés à un risque de réactivation, par exemple par une immunosuppression (transplantés rénaux, allogreffés de moëlle, malades devant recevoir une chimiothérapie anticancéreuse ou sujet récemment infecté par le VIH) [5 et 6].

Le but du traitement de l'infection chronique B, l'éradication complète du virus, n'est que très tardivement obtenue du fait des mécanismes d'intégration génomique ; l'objectif principal doit donc être la suppression durable de la multiplication virale B, attestée par la négativation de l'ADN du VHB dans le sérum et par la disparition d'une synthèse protéique virale (antigène HBe mais aussi HBs) accompagnées d'une normalisation des transaminases et d'une amélioration histologique [6] ; dans ce cas, sont observées une amélioration de la survie des malades et une diminution de la fréquence des complications [7 et 8], notamment chez les cirrhotiques [9]. Le traitement sera donc le plus précoce possible pour éviter la cascade hépatite chronique/cirrhose/carcinome hépatocellulaire. La diminution (dont on ne sait pas quantitativement de quelle amplitude elle doit être pour qu'un bénéfice soit observé mais certainement supérieure à 2 log copies/ml) ou mieux l'arrêt de la multiplication virale au stade d'hépatite chronique permet d'éviter l'évolution vers la cirrhose. Par la diminution de l'activité de l'hépatopathie, le risque de carcinome hépatocellulaire est lui-même diminué même si le risque lié à l'intégration génomique du virus persiste [9].

Traitements disponibles
Les analogues nucléosi(ti)diques

Les analogues nucléos(t)idiques agissent principalement en inhibant la réplication virale par l'inhibition de l'incorporation des nucléosides lors de l'élongation de l'ADN viral par l'ADN polymérase ; leur efficacité et leur toxicité minime doivent être soulignées. Si certains telle que la fialuridine ont été rapidement abandonnés du fait d'une toxicité mitochondriale inacceptable (stéatose microvésiculaire mortelle), deux analogues, la lamivudine (Zeffix, Epivir) et l'adéfovir (Hepsera), sont actuellement les principaux traitements. De nombreux autres sont en cours de développement (clévudine, telbivudine) ou en attente d'AMM prochaine Entecavir (Baraclude) ou Tenofovir (Viread) ; leur utilisation est actuellement restreinte à des protocoles thérapeutiques ou à des autorisations temporaires d'utilisation.

La lamivudine

La lamivudine (β-L-2', 3'-dideoxy-3'-thiacytidine ou 3TC) est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase reverse du VIH ; elle est aussi un puissant inhibiteur de la réplication du VHB par sa capacité d'inhibition des activités ADN- et ARN-dépendantes de l'ADN polymérase des hepadnavirus. Cet effet antiviral sur le VHB, initialement décrit in vitro et in vivo chez l'animal, a été confirmé en clinique humaine, à la fois chez des malades immunodéprimés (VIH ou transplantés) ou non immunodéprimés [9, 10, 11 et 12] et a conduit à son autorisation de mise sur le marché pour le VHB en 1998.

A une posologie de 100 mg (une gélule le matin), la négativation de l'ADN du VHB survient dans près de 75 % des cas, après un délai de 1 à 2 mois mais une reprise de la multiplication virale est observée dans environ deux tiers des cas à l'arrêt d'un traitement de 52 semaines [10]. Les effets secondaires sont nuls ou minimes avec en particulier l'absence de toxicité mitochondriale ou rénale.

Des nombreux essais thérapeutiques publiés, on retiendra

  • la très bonne tolérance du produit (des augmentations asymptomatiques des enzymes musculaires ou pancréatiques sont observées chez environ un tiers des malades),
  • l'efficacité antivirale remarquable pour des posologies supérieures ou égales à 100 mg par jour que les malades aient été ou non antérieurement traités,
  • la nécessité de traitements prolongés de plus de 12 mois : si la plupart des malades restent négatifs pour l'ADN viral B sérique, seulement 20 % d'entre eux ont une séroconversion HBe/anti-HBe, faisant craindre chez ceux n'ayant pas de séroconversion une rechute post-thérapeutique et justifiant donc la poursuite du traitement pour des durées illimitées, et ceci s'applique à toutes ces stratégies virosuppressives,
  • la possibilité d'induction de résistances génotypiques (par mutations ponctuelles dans le gène de l'ADN polymérase) avec une incidence annuelle d'environ 15 % chez les sujets immunocompétents traités et 25 % chez les transplantés hépatiques : la résistance se caractérise par un échappement (augmentation de plus d'un log de la virémie par rapport au nadir de charge virale avec réaugmentation des transaminases et réapparition d'une multiplication virale détectable),
  • une amélioration significative de l'activité nécrotico-inflammatoire de l'hépatopathie lorsque la biopsie hépatique est réalisée à la fin des 52 semaines de traitement et une diminution significative de la fibrose lorsque le traitement est prolongé au-delà de 2 ans ; une disparition de la fibrose cirrhotique pouvait être observée chez la moitié des cirrhotiques traités, même en cas d'échappement virologique [11]. Le bénéfice associé au traitement est clairement montré avec un ralentissement de la progression de l'hépatopathie et une réduction significative de l'incidence du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant des maladies fibrosantes [9].

L'adéfovir

Le PMEA ou adéfovir et sa pro-drogue l'adéfovir-dipivoxil appartiennent à une nouvelle famille d'antiviraux, les phosphonates de nucléosides acycliques (analogues nucléotidiques). La forme active diphosphorylée est un inhibiteur des virus à ADN et des rétrovirus ; elle inhibe l'action des ADN polymérases et des transcriptases inverses par inhibition compétitive avec la désoxyadénosine triphosphate et par un mécanisme de terminaison de synthèse de la chaîne d'ADN. L'adéfovir inhibe in vitro l'activité enzymatique des virus B sauvages et des mutants de la polymérase du VHB résistant à la lamivudine ou au famciclovir. In vivo, l'effet antiviral a été clairement montré dans les modèles animaux puis chez l'homme. Dans les 4 semaines suivant l'introduction du traitement, il existe une diminution majeure de la réplication virale B mesurée dans le sérum et, au niveau hépatique, une réduction de l'ADN viral total et de l'ARN pré-génomique de 95 et 30 % respectivement. Son efficacité antivirale est observée chez les sujets naïfs infectés par des VHB sauvages, des mutants pré-C mais aussi chez ceux infectés par des mutants d'échappement à la lamivudine avec une diminution de l'ordre de - 4 logs après 48 semaines de traitement. Il n'est pas rapporté de résistance dans les 96 premières semaines de traitement mais elles sont de l'ordre de 10 % à 3 ans et il existe des risques de rechute à l'arrêt ; ceci justifie que les traitements soient prolongés au-delà des 48 semaines de traitement initialement proposées. La néphrotoxicité par tubulopathie observée pour des posologies de 60 à 120 mg/jour chez les sujets infectés par le VIH est exceptionnelle aux posologies de 10 mg/jour recommandées pour le VHB. L'adéfovir a eu en septembre 2001 son autorisation temporaire d'utilisation nominative puis de cohorte dans le cadre des infections virales B résistantes à la lamivudine en cas de fibrose extensive et son AMM en avril 2003. Son efficacité a été montrée dans la population générale immunocompétente et chez les sujets immunodéprimés, notamment co-infectés par le VIH en situation d'échappement à la lamivudine [13, 14 et 15].

En résumé, l'Adéfovir est efficace à des posologies de 10 mg/j pour le contrôle de la multiplication virale du VHB incluant les souches sauvages, mutantes pré-C ou d'échappement à la lamivudine. Il permet d'obtenir une négativation de l'ADN du VHB par les tests traditionnels chez presque tous les malades observants et par PCR chez la moitié des malades. Comme tous les autres analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, son efficacité n'est principalement que virostatique expliquant qu'une séroconversion HBe/anti-HBe ne soit observée après 48 semaines de traitement que chez 12 % des sujets traités (contre 6 % des sujets recevant un placebo) et que le risque de rechute à l'arrêt (non recommandé) du traitement, soit probablement élevé. Il existe enfin un risque d'hypertransaminasémie, parfois marquée, dans les 12 premières semaines de traitement, dont les mécanismes sont encore imprécis, avec une normalisation ultérieure de l'activité des transaminases malgré la poursuite du traitement. L'adéfovir est l'un des traitements de première ligne de l'hépatite chronique B en monothérapie ou en traitement combiné.

Les analogues nucléos(t)idiques en attente d'AMM : le ténofovir et l'entécavir

Le ténofovir a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le VIH sous le nom de Viread. Cet analogue nucléotidique, apparenté à l'Adéfovir, appartient comme l'Adéfovir aux phosphonates de nucléosides acycliques. Comme lui, il permet le contrôle de la multiplication virale B avec une absence de mutation induite dans l'ADN polymérase et un risque, quoique rare, de néphrotoxicité tubulaire [16]. Bien qu'il ait été développé pour l'infection VIH dans les situations de résistances, il apparaît comme un excellent candidat pour la co-infection virale VHB/VIH où il a montré une efficacité dans le contrôle de la multiplication des mutants d'échappement à la lamivudine (décroissance de – 4 logs de la multiplication virale après 48 semaines de traitement). Du fait de sa supériorité antivirale et de son association à un analogue proche de la lamivudine, l'emtricitabine ou FTC dans le traitement du VIH (Truvada), il est appelé, à moyen terme, à remplacer l'Adéfovir.

L'entécavir (BMS 200475) est un analogue de la guanalazine ; il a une activité inhibitrice de la transcriptase inverse in vitro et en culture cellulaire. Cette efficacité a été confirmée in vivo dans les modèles animaux (notamment dans le modèle de la marmotte infectée par le WHBV) avec une inhibition spectaculaire de la réplication virale et de l'ADN superenroulé intra-hépatique et une réduction significative du risque d'hépatocarcinome. Des essais cliniques de phase II et III ont conduit à une AMM aux USA et une AMM en Europe en Juillet 2006 sous le nom de Baraclude. L'efficacité antivirale (-7 log à 48 semaines), l'amélioration biochimique, la séroconversion anti-HBe et l'amélioration histologique sont supérieures à ce qui est observé avec la lamivudine [17 et 18]. Le profil de résistance est aussi satisfaisant que celui de l'Adéfovir puisqu'à 96 semaines de traitement des malades naïfs HBe+ ou antiHBe+, il n'est pas décrit de résistance génotypique ; les résistances sont observés chez 6 % des malades traités après un an de traitement d'une résistance à la lamivudine. Les posologies suggérées sont de 0,5 mg/j pour les malades naïfs et de 1 mg/j pour ceux ayant une résistance à la lamivudine.

De nombreux autres analogues nucléosidiques sont en cours de développement. La rapidité des progrès ne permet pas l'exhaustivité. On citera l'Emtricitabine (FTC), la Clévudine (LFMAU), les L-nucléosides (L-dT, L-dC, L-dA) : ils auront probablement, comme pour le VIH, un intérêt pour les multithérapies mais leur limite reste le caractère virostatique de ces drogues et le risque d'induction de résistance en limitant l'efficacité antivirale à moyen terme et soulignant la nécessité de développer d'autres stratégies thérapeutiques, notamment immunostimulantes.

La figure 3 rapporte les décroissances virales obtenues avec les traitements actuellement disponibles.

L'Interféron-α
Généralités

L'Interféron-α (IFNα), molécule physiologique de défense contre les virus, trouve une place de choix dans le traitement des hépatites chroniques B puisqu'il associe des propriétés antivirales, immunomodulatrices et anti-prolifératives [7, 8, 19, 20 et 21]. La première action de l'IFN-α découle de sa fixation à des récepteurs membranaires spécifiques à la surface des cellules infectées. Elle déclenche l'activation d'enzymes intracellulaires favorisant la traduction de diverses protéines qui rendront la cellule plus résistante aux infections virales : c'est ainsi qu'une augmentation de l'activité de la 2'5'oligoadénylate synthétase activera certaines ribonucléases telles que la LRNAse qui est capable de détruire l'ARN messager viral ; l'activation d'une protéine kinase permettra l'arrêt de l'assemblage des ribosomes nécessaires à la synthèse des protéines virales. Quant à l'action immunomodulatrice de l'IFN-α, complémentaire de l'action d'inhibition de la réplication virale, elle est pléiotrope. L'IFN-α stimule l'expression des antigènes de l'hôte, tels que des molécules HLA de classe I, à la surface des cellules infectées permettant leur meilleure reconnaissance par le système immunitaire (notamment par les lymphocytes T cytotoxiques) et facilitant ainsi leur destruction. Parallèlement, l'Interféron-α favorise la maturation des cellules T cytotoxiques et l'activation des cellules NK « natural killer ».

Les modalités thérapeutiques et les résultats

La posologie traditionnelle de l'α-Interféron était de 2,5 MU/m2, 3 fois par semaine par voie sous cutanée pendant 4 à 6 mois [8, 19, 20, 21 et 22]. Au delà de cette période, le gain de réponse efficace ne semblait pas justifier le coût financier et les effets secondaires ; cependant, certains proposaient l'augmentation des posologies et durées de traitement en vue d'un bénéfice qui reste à prouver.

Environ 30 à 40 % des sujets traités pour une infection par un virus sauvage ont une négativation de l'antigène HBe et de l'ADN du VHB sérique et près de 10 % une négativation de l'antigène HBs alors que chez les sujets non traités, les taux sont respectivement de 15 % et de 0 % [19, 20, 21 et 22]. Il a par ailleurs été montré que l'arrêt de la multiplication virale s'accompagne d'une amélioration des index histologiques d'activité. Enfin des études utilisant la PCR ont établi que l'arrêt de la multiplication virale testée par les méthodes conventionnelles d'hybridation s'associe à une disparition complète de l'ADN viral chez la moitié des malades après 5 ans [21].

L'arrêt de la multiplication virale s'accompagne dans la moitié à deux tiers des cas d'une « exacerbation » biologique de l'hépatite, d'autant plus symptomatique que l'hépatopathie sous-jacente est sévère. Ainsi, une efficacité thérapeutique chez le cirrhotique peut entraîner une ascite, un ictère ou une encéphalopathie hépatique reflétant une insuffisance hépatocellulaire marquée qui peut conduire au décès en l'absence de transplantation hépatique. Le traitement peut donc être prescrit chez des malades ayant une cirrhose compensée mais pas en cas de cirrhose décompensée.

L'interféron a été l'un des premiers traitements du VHB et a récemment été remis à l'honneur comme traitement de première ligne de l'infection chronique par le VHB au cours de la conférence européenne de consensus sur le VHB (Genève, Septembre 2002) [2]. Il est le seul qui permette raisonnablement d'espérer une négativation durable, hors traitement, de la multiplication virale B et une négativation de l'Ag HBs dans environ 5 % des cas.

Interféron pégylé

La pégylation de l'interféron alpha dans sa forme retard (interféron pégylé) permet de prolonger la demie-vie du produit et par là même son efficacité. Elle autorise une injection sous-cutanée par semaine (1,5 µg/kg pour l'interféron alpha 2b ou 180 µg pour l'interféron alpha 2a ayant actuellement seul son AMM dans cette indication) pour des durées présumées de 48 semaines. Elle améliore l'efficacité antivirale B de l'interféron standard : une seule étude contrôlée comparant l'interféron standard alpha 2a (4,5 MU 3 fois par semaine) à l'interféron pégylé alpha 2a à différentes posologies pendant 24 semaines, a montré une augmentation d'environ 10 % de l'efficacité en terme de négativation de l'ADN du VHB et de séroconversion HBe/anti-HBe [23, 24 et 25].

Les effets secondaires à l'interféron pégylé

Les nombreux effets secondaires liés à l'α-IFN conduisent d'autant plus rarement à l'arrêt du traitement (5 à 10 %) que celui-ci est court. La liste est longue et presque dissuasive dans la discussion avec le malade pour décider du traitement. Elle doit donc être détaillée de façon à ce que le malade puisse prendre avec le médecin, et en fonction bien sûr des données histologiques et virologiques, la décision d'un traitement. Nous ne détaillerons pas l'ensemble de ces effets secondaires mineurs ou sévères [26]. Les effets mineurs sont extrêmement fréquents ; les effets sévères sont rares, mais à haut risque et ceci doit peser dans l'indication thérapeutique.

Le syndrome pseudo-grippal est fréquent (40 % à 85 %), habituellement bien contrôlé par le paracétamol et va s'estomper dans les trois premiers mois de traitement. Il peut s'accompagner de troubles digestifs souvent mineurs, d'une anorexie, avec habituellement un amaigrissement de 3 à 4 kg. L'asthénie est fréquente, d'intensité variable et persiste pendant toute la durée du traitement quoique supérieure en début qu'en fin de traitement.

Les manifestations neuropsychiatriques sont les manifestations les plus limitantes et sans doute les plus à risque. Elles sont très fréquentes (environ 30 %) avec des modifications du sommeil (difficulté d'endormissement ou réveils précoces), surtout une irritabilité peu gênante pour le malade, mais très gênante pour son entourage qui en aura été averti ainsi que d'autres manifestations telles que la baisse de la libido. Le syndrome dépressif est observé chez environ 5 à 10 % des sujets traités. Il survient souvent au milieu du traitement, peut persister dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement, et peut être, rarement, à l'origine d'actes graves (suicide ou homicide) plus fréquemment observés au cours d'épisodes délirants ou confusionnels que dans le cadre d'un syndrome dépressif. Les manifestations neuropsychiatriques peuvent relever, après discussion avec le malade et son entourage, de traitements (antidépresseurs ou sédatifs) voire justifier une suspension du traitement en fonction de l'efficacité thérapeutique et surtout des lésions histologiques qui ont conduit à l'indication thérapeutique.

Les manifestations thyroïdiennes sont fréquentes : 5 à 10 % des cas justifiant la surveillance trimestrielle de la TSH.

Les manifestations dermatologiques sont majoritairement des acutisations de psoriasis ou l'apparition d'un lichen érosif, souvent buccal, facilement traité par des corticoïdes locaux.

Plus rares, mais plus dangereuses, sont les inductions de maladies immunologiques : l'interféron est contre-indiqué chez les sujets ayant des marqueurs d'auto-immunité.

Les complications hématologiques sont fréquentes, mais posent des problèmes pratiques principalement chez les sujets cirrhotiques. Plus de la moitié des sujets vont avoir une diminution principalement des chiffres de leucocytes ou de plaquettes.

Les facteurs prédictifs de réponse

Une infection datant de moins de 2 ans, le caractère symptomatique de l'hépatite aiguë initiale sont des facteurs de bonne réponse à l'IFN-α, de même qu'une réplication virale faible ou modérée (moins de 200 pg/ml d'ADN sérique du VHB) et une hypertransaminasémie supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale [27]. D'autres facteurs sont prédictifs d'une mauvaise réponse au traitement : une surinfection delta, une infection par un mutant pré-C, une contamination péri-natale, l'homosexualité ou une immunosuppression (notamment l'infection par le VIH). Le génotypage récent du VHB a permis de montrer que si le génotype A répondait bien à l'interféron, d'autres, comme le B ou le C majoritaires en Asie, étaient moins sensibles.

Associations d'antiviraux

Les antiviraux en monothérapie n'ayant qu'une efficacité partielle puisque majoritairement virosuppressive, il apparaît tentant de proposer des associations thérapeutiques, comme cela est fait depuis une décennie pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Ceci n'est pas une idée nouvelle puisque l'intérêt d'une corticothérapie brève à doses dégressives avant l'interféron-α [22 et 28] ou une trithérapie (corticothérapie courte puis vidarabine puis interféron) avaient montré un effet supérieur à la monothérapie traditionnnelle en terme d'arrêt de la multiplication virale B.

Toutes les combinaisons peuvent donc s'imaginer entre les nouveaux analogues nucléos(t)idiques et l'α-Interféron voire les immunothérapies ; il importera dans le futur de préciser au mieux les "séquences" thérapeutiques afin d'augmenter le pourcentage de réponse antivirale durable et de diminuer le risque de sélection de résistances génotypiques.

L'association lamivudine-Interféron pégylé a été évaluée dans plusieurs études : le bénéfice antiviral était à distance de l'arrêt du traitement supérieur pour l'interféron pégylé que pour la lamivudine mais les essais n'avaient pas prévu un temps suffisamment long de traitement par analogues. Cette combinaison apporte donc un bénéfice encore modeste en terme antiviral, mais elle réduit le risque de résistance virale aux analogues type lamivudine. Il se peut qu'une combinaison séquentielle plus que simultanée soit plus efficace [23, 24 et 25]. La combinaison d'analogues n'a pas non plus jusqu'à présent montré de supériorité en terme antiviral mais elle réduit les risques de résistance virale et il se peut que les critères de jugement soient imparfaits (virémie quantitative sans mesure de la charge virale intra-hépatique ou de la concentration hépatique d'ADN viral B superenroulé).

Immunothérapie de l'infection chronique par le VHB

Le caractère principalement immunoinduit de l'atteinte hépatique au cours de l'infection virale B justifie les essais actuels d'immunothérapie [29]. Toutes ces approches immunothérapiques méritent d'être évaluées à large échelle dans des essais randomisés. Il se pourrait que l'association d'une approche immunothérapique et d'un traitement antiviral améliore l'efficacité de l'un des traitements utilisé seul.

Le transfert passif de l'immunité antivirale B

Un transfert passif de l'immunité contre le VHB a été décrit dans des modèles animaux et humains : la perfusion d'une allogreffe de moelle HLA identique d'un donneur récemment immunisé par la vaccination contre le VHB à un receveur naïf pour le VHB permet l'acquisition d'une immunité efficace anti-HBs malgré la déplétion de la moelle en cellules T. Un tel transfert à des receveurs porteurs chroniques de l'antigène HBs avec multiplication virale permet d'arrêter celle-ci ; le risque (autre que ceux de l'allogreffe elle-même) est l'hépatite fulminante. Cette méthode élégante mais risquée est limitée à l'allogreffe de moelle du fait des risques de réaction du greffon contre l'hôte.

Les immunostimulants

L'utilisation de dérivés thymiques, tels que la thymosine, le GM-CSF ou le PolyA-PolyU (Polyadenur), immunomodulateur de synthèse correspondant à un ARN double brin formé par des complexes polymérisés d'acide polyadénylique, ont donné des résultats intéressants qui demandent confirmation. Seule la thymosine en monothérapie ou en association avec l'interféron semble apporter un effet clairement suggéré par les méta-analyses. Dans tous les cas, on rappellera que l'action de l'interféron comme traitement de l'infection virale B est principalement immunostimulante.

La vaccination contre le virus de l'hépatite B

La vaccination contre le VHB chez des malades porteurs chroniques de l'antigène HBs ayant une hépatite chronique avec marqueurs de multiplication virale a donné des résultats encourageants [30] puisque la vaccination par un vaccin recombinant préS2/S permet de contrôler la multiplication virale B chez un tiers à la moitié des malades. Elle permet en effet l'induction d'une réponse proliférative spécifique des antigènes vaccinaux voire d'une réponse lymphocytotoxique qui n'était pas présente avant l'immunisation. L'intérêt de la vaccinothérapie sera certainement renforcé par le développement des vaccins ADN.

Intérêt du traitement de l'hépatite chronique B : pourquoi traiter ?

Si de nombreux traitements de l'hépatite chronique B existent, est-il légitime de les proposer aux sujets infectés ? Apportent-ils un bénéfice réel ? Certains auteurs ont en effet suggéré que le traitement antiviral n'apportait pas de bénéfice en terme virologique (pourcentage d'arrêt durable de la multiplication virale) ou clinique (survie des malades).

La plupart des études, analysant les résultats à long terme du traitement par α-Interféron, montrent un bénéfice clinique. Dans une étude rétrospective avec un suivi moyen de 5 ans, la clairance des Ag HBe et HBs était significativement plus élevée chez 103 malades ayant une hépatite chronique B traités par interféron (56 % et 12 %) que chez 53 malades non traités (28 % et 0 %) [7]. Si parmi les sujets traités 16 % ont présenté une complication liée à la cirrhose et si 5,8 % sont décédés de cause hépatique, aucun décès et une seule complication ont été observés chez les malades ayant éliminé l'antigène HBe après le traitement. Le facteur principal associé à une survie sans complication était la clairance de l'antigène HBe. Il apparaît donc que l'efficacité d'un traitement par α-Interféron est associée à un bénéfice clinique à long terme du fait d'une diminution du risque d'évolution vers la cirrhose et ses complications. Ces résultats, confirmés par une étude américaine et une italienne comparables, plaident pour l'indication d'un traitement anti-VHB chez les sujets ayant une multiplication virale B détectable et une hépatite chronique histologiquement prouvée. Ce bénéfice est observé avec les analogues nucléos(t)idiques, et d'autant plus dans les situations graves : l'intérêt de la lamivudine a été rapporté chez les cirrhotiques graves en terme de réduction du taux de mortalité et de transplantation hépatique chez les sujets ayant les critères clinico-biologiques de candidature à la transplantation. Chez les sujets ayant une fibrose significative, la lamivudine réduit significativement les risques de progression de l'hépatopathie ou de CHC à 3 ans [9] ; le bénéfice est observé même lorsqu'est apparue une mutation de résistance. La virosuppression associée à l'Adéfovir permet une amélioration histologique significative, se prolongeant dans le temps avec une réduction, qu'on attend bien sur bénéfique à moyen terme, de la fibrose.

Traitement de l'hépatite chronique B : en pratique, comment traiter ?
Traitement de l'hépatite chronique à VHB sauvage (figure 4)

Du fait des risques de rechute à l'arrêt de la lamivudine et d'échappement en cas de prolongement du traitement et pour éviter la rechute, il est possible d'envisager en première ligne, dans le cadre d'infections liées à un VHB sauvage (ADN et antigène HBe positifs) correspondant à environ 30 % des malades vus en France, un traitement par interféron pégylé pour 12 mois si le traitement s'avère efficace à 3 mois. On peut alors espérer un arrêt durable de la multiplication virale chez un tiers des malades. En cas d'échec ou en l'absence de réponse virologique à 3 mois, un traitement par lamivudine (100 mg/j) ou Adéfovir (10 mg/j) ou l'Entécavir (0,5 mg/j) dès qu'il sera disponible sera proposé jusqu'à l'obtention d'une séroconversion durable, définie par une négativité de l'ADN viral B sérique (au mieux par amplification génomique) et l'apparition des anti-HBe, qui seule permettra la suspension du traitement ; il n'est pas actuellement recommandé d'arrêter le traitement en cas de persistance d'une PCR positive, même si les anticorps anti-HBe sont présents et l'ADN indétectable : l'efficacité dans ce cas d'une augmentation des doses n'est pas évaluée. En cas d'échappement à la lamivudine, le traitement de choix est l'adéfovir (voire l'Interféron-α pégylé, la combinaison de l'Interféron-α pégylé et de l'Adéfovir ou le Ténofovir) ; l'Entécavir à doubles doses est aussi efficace sur les souches résistantes à la lamivudine mais des résistances à l'Entécavir ont été rapportées à 52 semaines de traitement chez 6 % des sujets traités.

La guerre commerciale entre les traitements ayant leur AMM pour le traitement de l'hépatite B pose la question du traitement de première ligne par interféron, Adéfovir, Entécavir ou lamivudine. Il est difficile de donner une recommandation définitive et on peut considérer les avantages (virosuppression supérieure pour l'Entécavir, virosuppression rapide pour la lamivudine, profil de résistance satisfaisant pour l'Adéfovir et l'Entécavir) et les inconvénients de l'un et l'autre traitement (résistances virales pour la lamivudine) (figure 3). Quel que soit le choix, le médecin et surtout le malade seront rassurés sur l'efficacité du traitement choisi et les bénéfices indiscutablement associés à la virosuppression. La tendance sera certainement de développer dans l'avenir de stratégies de traitements combinés.

Traitement de l'hépatite chronique à VHB mutant pré-C (figure 4)

Les VHB mutants pré-C se caractérisent par des mutations de la phase de lecture pré-C et C du génome viral qui contient un peptide signal de 19 acides aminés dans sa région amino-terminale (région pré-C) [31 et 32]. Au cours de l'histoire naturelle de l'infection virale B il n'est pas rare de voir apparaître ces mutants pré-C remplaçant l'infection par un virus sauvage puisqu'aujourd'hui environ 70 % des malades pris en charge en France sont infectés par un mutant pré-C. L'infection qui leur est associée se caractérise par une activité sérique des aminotransférases habituellement moins élevée que dans l'hépatite chronique B à virus sauvage, et parfois fluctuante, un niveau de réplication virale habituellement plus faible et la localisation de l'antigène HBc cytoplasmique (habituellement nucléaire dans les infections à virus sauvage). Les sujets sont plus âgés que dans le cadre d'infections par le virus sauvage et ont plus fréquemment une cirrhose, ce qui témoigne plus probablement d'une plus grande ancienneté de l'infection que d'une histoire naturelle plus sévère.

Il était précédemment rapporté que les mutants pré-C répondaient imparfaitement à l'interféron justifiant un recours privilégié aux analogues nucléos(t)idiques. Comme pour les virus sauvages, les analogues nucléos(t)idiques sont efficaces sur les mutants preC, mais il existe des risques de rechute à l'arrêt du traitement et éventuellement un risque d'échappement en cas de prolongation du traitement. La tendance, face à une infection par un virus mutant pré-C est donc l'utilisation des nouveaux analogues nucléos(t)idiques pour des durées longues et indéfinies. Cependant, des résultats plus récents utilisant des durées prolongées d'interféron et le développement de l'interféron pégylé relance la question de la place de l'interféron dans le traitement des infections liées à un mutant pré-C dont la prise en charge semble finalement comparable à celle des infections par un VHB sauvage.

Traitement de l'hépatite chronique B : l'avenir

L'avenir du traitement de l'hépatite B est probablement dans de nouvelles stratégies de combinaisons. Qu'il s'agisse d'association d'analogues (et dans ce cas nucléosidiques et nucléotidiques), d'association d'analogues et d'interféron pégylé ou d'une vaccinothérapie ADN voire d'une autre immunothérapie, il est déjà acquis que ces combinaisons limitent le risque de résistance mais il n'est pas évident qu'elles renforcent l'efficacité antivirale proprement dite. Les hépato-gastro-entérologues doivent, dans cette situation de plus grand confort qui leur est offerte par les progrés thérapeutiques, progresser dans cette double limite de la prise en charge de l'hépatite chronique B : 1. dans le fait qu'on ne guérit certes que très rarement mais que la virosuppression efficace est grandement bénéfique pour les malades : en témoigne la réduction de mortalité qu'on observe au quotidien dans les services, directement en rapport avec l'inactivation de l'hépatopathie ; 2. dans la tendance à vouloir suspendre les traitements virosuppresseurs : moins de 20 % d'entre eux qui auront permis une annulation de la multiplication virale et une séronconversion HBe/antiHBe pourront être arrêtés, sous réserve d'un recul suffisant de la virosuppression efficace (probablement 36 à 48 semaines au moins) et sous réserve d'une surveillance virologique au plus quadrimestrielle après la suspension thérapeutique. Il faut se libérer du « syndrome VHC » (guérison d'une infection chronique par un traitement limité) et probablement développer des analyses de cinétique virale sous traitement (à 1 ou 3 mois de traitement) pour améliorer la prédictivité de l'efficacité thérapeutique : seule une décroissance notable de la charge virale (> 2 log copies/ml ?) justifie la poursuite du traitement et son absence pose la question de l'introduction d'un autre traitement associé plus qu'en remplacement probablement non seulement du fait du bénéfice insuffisant mais aussi en raison du risque de résistance virale : l'essentiel des résistances s'observent dans le cadre de décroissances virales insuffisantes à 6 (lamivudine) ou 12 mois (adéfovir) (tableau I).

En conclusion, le traitement des infections chroniques par le VHB doit rester prioritairement préventif par la vaccination qui, dans les zones de haute endémie, a permis de diminuer significativement l'incidence annuelle du carcinome hépatocellulaire chez les adultes mais aussi chez les enfants [33]. En cas d'hépatite chronique B, les différentes stratégies antivirales et/ou immunothérapiques seront proposées aux malades avec un espoir de l'ordre de 40 % d'arrêter la multiplication virale afin d'éviter la cascade hépatite chronique, cirrhose et cancer. Le choix du traitement de première ligne (Interféron pégylé ou analogues) sera fonction d'un certain nombre de critères liés à l'hôte (âge, co-morbidité) ou au virus (génotype viral, virémie quantitative...) en dehors des situations évidentes résumées dans le tableau II. L'objectif du traitement est d'obtenir une virosuppression puissante et rapide qui limite le risque de survenue de résistance.

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