L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est la principale complication de la rhabdomyolyse. La myoglobine joue un rôle important dans sa physiopathologie par vasoconstriction intra-rénale (favorisant l’ischémie-reperfusion), obstruction intra-tubulaire, et libération d’hème. L’hème libre est capable d’activer le système du complément en cas d’hémolyse intravasculaire, mais l’existence d’un tel mécanisme au cours de la rhabdomyolyse reste par contre inconnu. L’objectif de cette étude est d’analyser le rôle et les mécanismes d’activation du complément dans l’IRA de la rhabdomyolyse.

Nous avons utilisé un modèle murin de rhabdomyolyse par injection intramusculaire de glycérol induisant une destruction musculaire associée à une insuffisance rénale aiguë. Les dépôts de C3 clivé (C3b/iC3b) étaient évalués en immunofluorescence. Des souris C3−/−, C1q−/−, C4−/− et TLR4−/− ont été utilisées pour disséquer les mécanismes d’activation du complément. L’analyse de l’expression des gènes a été réalisée par RNAseq et validée par RTqPCR. L’infiltration des macrophages a été étudiée par cytométrie en flux. Dix biopsies humaines sont en cours d’analyse.

Les souris WT, après injection de glycérol, présentaient des dépôts profus de C3 tubulaire, diminués chez les souris TLR4−/− au contraire des souris C1q−/−, en faveur d’une activation du complément médiée par l’hème (A). Comme attendue, la rhabdomyolyse était associée chez les souris WT à une sur-expression des gènes d’agression tubulaire (NGAL). De manière plus étonnante, on retrouvait des signes d’activation endothéliale (sur-expression de P-selectin, E-selectin, ICAM1, sous-expression de VEGFR2) ainsi qu’une sur-expression rénale des transcrits de C3 et C5aR1. Remarquablement, les souris C3−/− étaient protégées de l’atteinte tubulaire et de l’agression vasculaire tout comme les souris TLR4−/−, et leurs fonctions rénales restaient normales (B–D).

Ces résultats suggèrent un lien entre la voie hème/TLR4, l’activation du complément et l’IRA de la rhabdomyolyse. A l’avenir, des stratégies bloquant l’activation du complément pourraient être envisagées à la phase aiguë de la rhabdomyolyse.