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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515090
Tumeurs du foie, fibrose

CA4
LA SUREXPRESSION DE SFRPS DIMINUE LA STABILISATION DE LA β-CATÉNINE DANS LA LIGNÉE DE CELLULES D'HÉPATOME HUMAIN HEPG2
 

D Quélard [1], E Robert [1], B Clément [1], O Musso [1]
[1] INSERM U-620, Facultés de Médecine et Pharmacie, Université de Rennes 1, Rennes.

En France, dans 90 % des cas, le CHC survient sur un foie fibrotique ou cirrhotique suite à des lésions chroniques d'origine virale, toxique ou génétique. Trois voies de signalisation majeures sont impliquées dans la carcinogenèse du CHC : p53, RB et Wnt β-caténine. En absence de liaison des ligands Wnts aux récepteurs transmembranaires frizzled, la β-caténine est phosphorylée par la GSK-3beta ; dans le complexe APC-axine et dégradée par ubiquitinylation. Au contraire, l'interaction des Wnts avec leurs récepteurs induit la translocation nucléaire de la β-caténine qui s'associe aux facteurs de transcription LEF/TCF et module la transcription de gènes impliqués dans l'oncogenèse (c-myc, cyline D1...). D'autre part, dans la matrice péricellulaire, les sFRPs (secreted, Frizzled Related Proteins) sont capables de piéger les Wnts inhibant leurs interactions avec les récepteurs frizzled. Dans les CHC, la voie Wnt-β-caténine est activée dans 30 % à 40 % des cas et jusque dans 90 % des hépatoblastomes suite à des mutations de la β-caténine, de l'axine ou, plus rarement d'APC. Plus récemment, l'inactivation épigénétique de certaines sFRPs a été proposée comme un mécanisme contribuant à l'activation constitutive du signal Wnt-β-caténine dans le cancer du colon (Nat. Genet. 2004, 36 : 417) et dans d'autres cancers, dont le CHC (AACR 2005).

Nous avons utilisé le système gène rapporteur Super-8-TOP/FOP-flash constitué de 8 sites TCF natifs (TOP) ou mutés (FOP) en amont de la séquence codante de la firefly luciférase, qui a été co-transfecté avec des vecteurs d'expression β-caténine, Wnt-1, sFRPs-1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 ou les vecteurs vides, et pCMV-LacZ ou pGL4 comme contrôles.

Comme il était attendu, dans les lignées cellulaires comportant une β-caténine sauvage (293T, Huh-7), Wnt-1, β-caténine ou LiCl 20 mM provoquaient des inductions de l'activité TCF supérieures à 10 ou 20 fois en fonction du type cellulaire. Dans les lignées avec des mutations activatrices responsables d'une stabilisation constitutive de la β-caténine (HepG2 (hépatoblastome) et HCT116 (carcinome colorectal)), la surexpression de Wnt-1 ou β-caténine provoquait une induction d'activité TCF de 3 à 7 fois, dose-dépendante, suggérant que l'activation constitutive ne se trouvait pas à saturation. De plus, la surexpression des sFRPs 1 à 5 provoquait une réduction dose dépendante de 20 % à 90 % de l'activité TCF selon la lignée et la sFRP testées. Cette inhibition était associée à une réduction de la stabilité de la β-caténine.

L'ensemble de ces données suggère la préservation fonctionnelle des allèles sauvages, ce qui pourrait ouvrir une fenêtre thérapeutique à une modulation de cette voie par des « piégeurs des Wnts » dans la matrice péricellulaire. Nous évaluons à présent l'expression de gènes en aval de cette voie dans le contexte de la balance prolifération-apoptose et explorons l'effet de matricryptines comportant des modules protéiques sFRP-like.



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