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Antibiotiques
Volume 12, n° 4
pages 183-189 (décembre 2010)
Doi : 10.1016/j.antib.2010.09.002
Recommandations de bon usage des carbapénèmes
Guidelines for good practice of carbapenems
 

R. Gauzit a, L. Gutmann b, C. Brun-Buisson c, , V. Jarlier d, B. Fantin e

pour la commission des anti-infectieux de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris

a Service de réanimation chirurgicale, hôpital Hôtel-Dieu, AP–HP, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris, France 
b Service de bactériologie-virologie-hygiène, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France 
c Service de réanimation médicale, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue de Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France 
d Service de bactériologie-virologie-hygiène, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 91, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 
e Service de médecine Interne, hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France 

Auteur correspondant.
Résumé

L’usage des carbapénèmes va croissant à mesure de l’extension des résistances aux antibiotiques chez les bacilles à Gram négatifs, particulièrement des bêtalactamases à spectre étendu ; il fait craindre la perte d’activité de cette classe, du fait de l’apparition des carbapénèmases. Ces recommandations de la Commission des anti-infectieux de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP–HP) visent à encourager un usage raisonné et aussi limité que possible des quatre molécules disponibles de la classe, en comparant leurs avantages respectifs et précisant leurs modalités d’utilisation et leurs indications en pratique clinique, ainsi que les alternatives possibles.

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Summary

Carbapenems are being increasingly used because of the widespread dissemination of antibiotic resistance among Gram-negative bacilli, especially of extended-spectrum beta-lactamases; this increasing use raises the concern of loss of activity for this antimicrobial class following the emergence of carbapenemases. The current guideline from the Anti-infective drugs Committee of the Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP–HP) group emphasizes the careful and limited use of carbapenems, comparing the respective characteristics of the four available molecules, and specifies their indications in clinical hospital practice, with possible alternatives.

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Mots clés : Recommandations, Antibiotiques, Résistance, Carbapénèmes, Bêtalactamases

Keywords : Guidelines, Antimicrobial resistance, Carbapenems, Beta-lactamases


Introduction : évolution des résistances

Les carbapénèmes représentent une classe d’antibiotiques de la famille des bêtalactamines dont l’usage est croissant ces dernières années en raison de la pandémie mondiale à entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre élargi (EBLSE). De fait, la justification essentielle de l’utilisation de ces antibiotiques est leur activité conservée à l’égard des bacilles à Gram négatif résistants aux céphalosporines de troisième génération, qu’il s’agisse d’EBLSE ou d’hyperproduction de céphalosporinase, ou de souches de Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter sp. [1, 2, 3].

Des recommandations de bon usage de cette classe sont nécessaires pour plusieurs raisons :

cette classe longtemps limitée au seul imipénème comprend actuellement quatre molécules de profils sensiblement différents ;
les libellés d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) ne reflètent pas nécessairement les conditions d’utilisation de ces molécules, qu’il s’agisse d’un usage empirique ou documenté ;
ces molécules apparaissent clairement comme un dernier recours dans des situations cliniques de fréquence malheureusement croissante ;
il existe déjà des souches ayant acquis des mécanismes de résistance à ces molécules, avec un risque de diffusion rapide [3, 4, 5, 6].

Ainsi, à l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), l’incidence des EBLSE a augmenté entre 2002 et 2008 d’un facteur 5 (passant d’un à cinq cas pour 1000 journées d’hospitalisation). De plus, la proportion des Escherichia coli est devenue majoritaire parmi les EBLSE (de 10 % des EBLSE en 1996 à près de 55 % en 2008), témoignant de la large diffusion de ces mécanismes de résistance dans la flore digestive.

Cette situation épidémiologique très préoccupante fait craindre un recours trop large aux carbapénèmes, bien au-delà des seuls cas documentés d’infections à EBLSE, ce qui expose à un risque majeur de voir s’étendre la résistance plasmidique aux carbapénèmes chez les entérobactéries (enzymes KPC, VIM, IMP, NDM, certaines OXA, etc.) [6]. Ce risque récemment apparu se répand déjà dans plusieurs pays proches de nous, comme le montre (rapport EARSS 2009) l’incidence élevée de Klebsiella pneumoniae productrices de carbapénèmases en Grèce, Israël, Chypre, Turquie surtout, et à un moindre degré, Italie et Belgique; elle se répandent aussi en dehors de l’Europe (Chine, Inde, etc.). Plusieurs épidémies hospitalières d’infections/colonisation à entérobactéries productrices de carbapénèmases (essentiellement K. pneumoniae ) se sont déjà produites dans les hôpitaux de l’AP–HP depuis 2004, associées au transfert de malades en provenance de ces pays. Outre qu’elles peuvent aboutir à des impasses thérapeutiques, elles ont amené à mettre en place des mesures de contrôles contraignantes et coûteuses pour les juguler.

Analyse comparative des molécules disponibles
Données microbiologiques et épidémiologiques

Les carbapénèmes (imipénème, méropénème, doripénème, ertapénème) ont en commun d’être actifs sur les bactéries à Gram négatif et les bactéries à Gram positif incluant les bactéries aérobies et anaérobies.

Chez les bactéries à Gram négatif, ils agissent sur les protéines de liaisons aux pénicillines (PLP) de haut poids moléculaire, expliquant leur activité bactéricide [2, 3]. Chez les bactéries à Gram positif, ils ont peu ou pas d’activité sur les PLP de faible affinité (PLP2a des staphylocoques et PLP 5 des entérocoques), ce qui explique leur absence d’activité sur les staphylocoques résistants à l’oxacilline et leur faible activité sur les entérocoques.

Bactéries à Gram négatif

Les différentes molécules de la classe des carbapénèmes ont un spectre très voisin [2], à l’exception notable de l’ertapénème qui n’inclue pas dans son spectre les souches de P. aeruginosa et Acinetobacter baumannii  :

sur les entérobactéries, les carbapénèmes sont, en France, actifs sur la quasi-totalité des souches ; le méropénème, le doripénème et l’ertapénème sont cependant quatre à huit fois plus actifs que l’imipénème avec des CMI comprises entre 0,03 et 0,25μg/mL ;
sur P. aeruginosa , le doripénème et le méropénème sont deux à quatre fois plus actifs que l’imipénème avec des CMI comprises entre 0,25 et 1μg/mL sur les souches les plus sensibles. La résistance de cette espèce à l’imipénème, au méropénème et au doripénème est éminemment variable en fonction de la pathologie (mucoviscidose par exemple) et de l’épidémiologie locale. En moyenne, elle est présente chez 20 % des souches hospitalières ;
sur Burkholderia cepacia , l’ertapénème est inactif alors que le doripénème et le méropénème restent plus actifs que l’imipénème, avec des CMI 50 % cependant situées dans la zone de sensibilité intermédiaire ;
aucun carbapénème n’inclue Stenotrophomonas maltophilia dans son spectre.

Les bêtalactamases à spectre élargi (BLSE), présentes chez 5 % des entérobactéries et 0,5 % des P. aeruginosa (Onerba 2007, 2009), comme l’hyperproduction de céphalosporinase, n’entraînent pas de résistance vis-à-vis des carbapénèmes, en l’absence de mécanisme de résistance associé. L’ertapénème est le pénème le plus facilement inactivé par certaines BLSE (ex : CTX-M15) ou l’hyperproduction de céphalosporinase, lorsqu’un mécanisme d’imperméabilité ou d’efflux est associé, combinaisons qui se voient essentiellement chez Klebsiella et Enterobacter [2, 3]. Les carbapénèmases, quel qu’en soit le type, inactivent tous les carbapénèmes. Les souches d’entérobactéries et de P. aeruginosa productrices de carbapéménase sont à ce jour encore sporadiques en France, ce qui n’est pas le cas dans d’autres pays (cf. supra).

À ce jour, le mécanisme prédominant de la résistance chez P.  aeruginosa reste l’association d’une imperméabilité (déficit en porine et/ou augmentation de l’efflux) à la production de céphalosporinase chromosomique [3]. Certains variants de cette bêtalactamase amplifient le phénomène, d’où un haut niveau de résistance. En 2010, le méropénème et le doripénème restent actifs sur environ 20 % des souches de cette espèce considérées comme résistantes à l’imipénème [3, 7]. Tous les carbapénèmes exposent à un risque majeur et relativement facile de sélection de ce type de résistance [8].

Bactéries à Gram positif

Les carbapénèmes sont tous très actifs sur la plupart des bactéries à Gram positif, avec un léger avantage pour l’imipénème alors que l’ertapénème reste la molécule la moins efficace. Leurs CMI 90 % ne dépassent pas 0,06μg/mL sur les streptocoques et les pneumocoques sensibles, 0,25μg/mL pour les Staphylococcus aureus sensibles à la méticilline, et 1–2μg/mL pour les pneumocoques résistants à la pénicilline. Seul l’imipénème présente une CMI 90 % ne dépassant pas 4μg/mL sur Enterococus faecalis . Aucun carbapénème n’est actif sur les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM).

Bactéries anaérobies

Très actifs sur les anaérobies à Gram négatif, les carbapénèmes sont peu ou pas actifs sur Clostridium difficile.

Risque écomicrobiologique

L’utilisation raisonnée et limitée des carbapénèmes devrait éviter de voir s’amplifier la sélection de P. aeruginosa résistants par imperméabilité ainsi que l’acquisition et la diffusion de carbapénèmases au sein des entérobactéries et du genre Pseudomonas . Chez les bactéries à Gram positif le risque d’émergence de résistance est plus limité (mutants de PLP) mais la pression de sélection exercée par les pénèmes sur les SARM et les E. faecium est identique à celle exercée par les autres bêtalactamines.

Données pharmacologiques
Pharmacocinétique

Les carbapénèmes doivent être séparés en deux catégories différentes [2, 3]. D’une part, l’ertapénème, fortement lié aux protéines (de l’ordre de 85 à 90 %), dont la demi-vie est de quatre heures et, d’autre part, l’imipénème, le méropénème et le doripénème dont les pourcentages de liaison sont respectivement de 20 %, 2 % et 9 % et la demi-vie de l’ordre d’une heure. Ces différences pharmacocinétiques expliquent le schéma posologique de l’ertapénème avec une seule injection par jour.

Leur diffusion est adéquate dans la majorité des tissus [2]. Mais il existe des variations interindividuelles très importantes et les concentrations tissulaires rapportées dans la littérature sont variables d’une étude à l’autre. Pour toute CMI supérieure à 1mg/L, les concentrations tissulaires risquent d’être insuffisantes, tout en restant supérieures aux concentrations critiques définissant une bactérie considérée comme sensible sur les résultats de l’antibiogramme. Cette situation est à l’origine d’échecs cliniques imputables à des concentrations insuffisantes d’antibiotiques, à des phénomènes de sélection sous traitements de mutants résistants ou à des surinfections par des souches résistantes.

Tous les carbapénèmes ont une élimination essentiellement rénale [2]. Mais à la différence de l’ertapénème (dont seulement 45 % sont éliminés sous forme inchangée), les autres carbapénèmes sont majoritairement éliminés sous forme inchangée (de l’ordre de 60 à 75 %). Ce qui explique les adaptations posologiques ou les précautions d’utilisation, en cas d’insuffisance rénale.

Leur stabilité en solution aqueuse et à température ambiante n’est pas bonne [2, 3]. Il existe une dégradation de 10 à 20 % du principe actif en moins de trois heures pour l’imipénème et en moins de cinq heures pour le méropénème. Seul le doripénème présente une stabilité prolongée en solution aqueuse et à température ambiante (de l’ordre de huit à dix heures).

Pharmacodynamie

Les carbapénèmes sont des β-lactamines et possèdent donc théoriquement une activité « temps-dépendante ». Les modèles expérimentaux in vitro et in vivo montrent que cette activité est bactéricide. Mais cette bactéricidie est plus rapide que celle de toutes les autres β-lactamines. De plus, l’efficacité des carbapénèmes est majorée par une augmentation de concentrations (bien au-delà de cinq à dix fois la CMI), alors que pour les autres β-lactamines, il existe un effet plafond pour des concentrations de quatre à cinq fois la CMI. Ils possèdent également un effet post-antibiotique prolongé (huit à dix heures in vivo sur P. aeruginosa ). Enfin, leur coefficient de corrélation efficacité/temps n’est que de l’ordre de 65 à 70 %, alors que pour toutes les autres β-lactamines il est supérieur à 95 %. Ces caractéristiques sont celles des antibiotiques « concentration-dépendants » [9, 10]. En résumé, à la différence des autres β-lactamines, les carbapénèmes sont des antibiotiques à effet mixte, à la fois « concentration et temps-dépendants ».

Modalités d’administration

En jouant sur les modalités de prescriptions, on favorise le caractère « temps » ou « concentration-dépendant » des carbapénèmes (sauf pour l’ertapénème en raison de ses propriétés pharmacologiques particulières). Mais aucune étude n’indique de façon formelle qu’une perfusion prolongée soit plus efficace qu’une administration courte. Tout gain d’activité passe plus par une augmentation des posologies que par une prolongation de la durée de perfusion. En absence d’études cliniques convaincantes sur les avantages et les inconvénients respectifs des différentes modalités d’administration de l’imipénème, du méropénème et du doripénème, il faut sans doute préférer les perfusions courtes, et augmenter les posologies dans toutes les situations où le volume de distribution est augmenté (patients de réanimation, d’hématologie, brûlés, mucoviscidose, etc.) [9].

Indications cliniques

Les cibles privilégiées des carbapénèmes sont les bacilles à Gram négatif. Leur utilité dans le traitement des infections à bactéries à Gram positif est nettement plus limitée et plus aléatoire (absence d’activité sur les SARM, efficacité limitée sur les entérocoques).

En raison de leur très large spectre, les carbapénèmes doivent être considérés comme des molécules « de réserve ». Ils ne sont indiqués que chez les patients présentant une infection sévère, suspectée ou prouvée à bactérie multirésistante en l’absence d’alternative (cf. Utilisation des carbapénèmes en pratique hospitalière). L’utilisation des carbapénèmes en traitement probabiliste ne se conçoit qu’en présence de facteurs de risque de bacilles à Gram négatif multi-résistant (en particulier de BLSE) et doit impérativement être réévalué sur les résultats microbiologiques entre la 48e et la 72e heures.

Ertapénème

Les indications du libellé d’AMM (Tableau 1) sont les pneumonies, les infections intra-abdominales, les infections gynécologiques et l’infection de pied diabétique.

Son intérêt essentiel repose sur son efficacité sur les entérobactéries productrices d’une BLSE, dont l’incidence est croissante. Dans ce cadre, les indications potentiellement intéressantes sont :

les infections intra-abdominales et pelviennes ;
les infections urinaires (hors AMM).

Son intérêt dans les pneumonies et dans les infections de la peau et des tissus mous (y compris le pied diabétique) est, dans la très grande majorité des situations, très limité.

En raison de son absence d’activité sur Pseudomonas spp. et Acinetobacter spp., l’ertapénème ne peut être utilisé dans les infections nosocomiales à haut risque de germes multirésistants qu’après documentation microbiologique.

Dans le cadre des infections « communautaires », l’incidence des souches multirésistantes de E.  coli et de Klebsiella spp. reste, en France, inférieure à 5 %, d’où des indications ciblées sur les situations à risque d’isoler une entérobactérie BLSE, incluant plusieurs des facteurs suivants :

la résidence en institution médicalisée ou multi-hospitalisations antérieures ;
les infections urinaires récidivantes et l’instrumentation des voies urinaires ;
les antécédents de traitements par fluoroquinolones et par β-lactamines ;
la provenance de certains zones géographiques où l’incidence des BLSE est élevée (Europe de l’Est, Inde, Proche-Orient, Maghreb) ;
l’existence de comorbidités (diabète notamment).

L’utilisation large de l’ertapénème n’est pas justifiée à ce jour sur la base des données épidémiologiques et expose au risque d’augmentation de la résistance à l’ensemble des carbapénèmes [11]. Ce risque potentiel est une raison supplémentaire pour limiter son utilisation aux indications précises définies ci-dessus.

Imipénème, méropénème et doripénème

Ils doivent être essentiellement utilisés pour le traitement des infections nosocomiales suspectées ou prouvées à bacilles à Gram négatif résistants (Tableau 1). Les principaux facteurs de risque de ce type d’infection sont :

des antécédents d’hospitalisation et d’antibiothérapie dans les trois mois ;
une colonisation connue à bacilles à Gram négatif multirésistants ;
une infection nosocomiale tardive (supérieure à cinq jours après l’admission) ;
une épidémie à bacilles à Gram négatif multirésistants en cours dans le secteur de soins.

Leurs indications en traitement probabiliste correspondent plus à ces contextes qu’à une liste de pathologies. Leurs indications préférentielles sont [12, 13, 14, 15, 16, 17] :

les pneumonies nosocomiales, en particulier celles acquises après plus de sept jours de ventilation mécanique ;
les péritonites postopératoires et les péritonites nosocomiales tardives non-postopératoires ;
les surinfections tardives des pancréatites nécrosantes ;
les infections bronchopulmonaires de la mucoviscidose ;
les neutropénies fébriles, en particulier à risque de bacilles à Gram négatif résistants ;
les septicémies et infections à bacilles à Gram négatif sur cathéter central ou chambre implantable.

Aucun argument définitif ne permet de privilégier l’utilisation de l’une de trois molécules [2, 3], on peut seulement citer :

une activité sensiblement supérieure du méropénème et du doripénème sur P.  aeruginosa ;
seul le méropénème est utilisable dans le cadre des méningites (essentiellement postopératoires) ;
l’adaptation posologique de l’imipénème est plus délicate à réaliser en cas d’insuffisance rénale en raison des clairances différentes de l’imipénème et de la cilastine (clairance de la cilastine plus basse si insuffisance rénale terminale, en dialyse séquentielle ou par les méthodes d’épuration continue) ;
la tolérance du méropénème et du doripénème serait meilleure (risque plus faible d’effets indésirables neurologiques par rapport à l’imipénème).

Posologies et durée de traitement

Afin de limiter le risque d’émergence de mutants résistants sous traitement, il est nécessaire d’utiliser de fortes posologies en cas de sepsis sévère (surtout s’il existe un choc septique) et dans toutes les situations où le volume de distribution est augmenté (patients de réanimation, d’hématologie, brûlés, mucoviscidosiques, etc.) [18]. Pour la même raison, des posologies élevées doivent également être utilisées en début de traitement, moment où l’inoculum est le plus important.

Plusieurs études ont montré qu’une relation existe entre la durée de traitement par les carbapénèmes et le risque d’émergence de souches résistantes [8, 19]. La durée de traitement doit donc être la plus courte possible, d’autant que les indications justifiant un traitement prolongé de plus de sept à dix jours sont rares.

Utilisation des carbapénèmes en pratique hospitalière

L’évolution des résistances chez les bacilles à Gram négatif fait craindre une augmentation de l’utilisation des carbapénèmes en raison de l’augmentation, en France comme dans beaucoup de pays européens, de l’incidence des infections par des souches résistantes aux céphalosporines de troisième génération (en particulier les entérobactéries productrices de BLSE) et impose une prudence accrue dans l’utilisation des antibiotiques à large spectre tels que les carbapénèmes en raison de l’émergence et du risque de diffusion des mécanismes de résistances à ces antibiotiques (carbapéménases, etc.).

Dans le but de limiter, autant que faire se peut, la consommation des carbapénèmes et donc la pression de sélection exercée par ces antibiotiques sur les flores commensales, il est recommandé d’utiliser chaque fois que possible une des alternatives thérapeutiques pour le traitement des infections dues à des EBLSE (notamment en cas d’infection urinaire, site le plus souvent concerné). Ces alternatives potentiellement utilisables, sous réserve de la vérification de la sensibilité des souches (Tableau 2), incluent :

les associations pénicillines-inhibiteurs de ß-lactamases ;
les céphamycines (céfoxitine) ;
la fosfomycine ;
les furanes (infections urinaires basses) ;
la fosfomycine trométamol (infections urinaires basses) ;
le cotrimoxazole (infections urinaires).

En pratique hospitalière, les indications des carbapénèmes à retenir sont les suivantes :

l’ertapénème n’a guère d’autre indication en pratique que les infections urinaires, où sa demi-vie prolongée autorise un traitement espacé à une dose par jour, notamment lorsqu’un traitement de relais est indiqué ;
l’imipénème, le méropénème et le doripénème sont les molécules de référence pour le traitement des infections à EBLSE ou Pseudomonas et d’autres bacilles à Gram négatif aérobies résistants aux autres bêtalactamines. Ils sont particulièrement utiles dans les infections nosocomiales à risque élevé de bacilles à Gram négatif résistants de type BLSE, notamment respiratoires, intra-abdominales et de la peau et tissus mous. Leur utilisation dans le cadre des infections communautaires ne se justifie qu’en cas de notion de colonisation/infection préalable par EBLSE, ou en présence de facteurs de risque particuliers.

En résumé :

L’emploi des carbapénèmes doit obéir à quatre règles spécifiques de bon usage :
1)
prescription exclusivement en cas de bacilles à Gram négatif multirésistants en milieu hospitalier ;
2)
lorsqu’il n’y a pas d’alternative ;
3)
en cas de traitement empirique, réévaluation à 48 heures dans le but d’une désescalade en favorisant les alternatives thérapeutiques ;
4)
l’ertapénème doit être réservé au traitement des infections urinaires à entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre élargi, en l’absence d’alternative.

Conflit d’intérêt

L. Gutmann, C. Brun-Buisson, et V. Jarlier ne déclarent aucun conflit d’intérêt.

R. Gauzit a participé un board sur le doripénème et à des sessions de formations du réseau médical organisés par Janssen Cilag.

B. Fantin a participé à un board sur le méropénème organisé par les laboratoires Astrazeneca.

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