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Diabetes & Metabolism
Vol 27, N° 2  - avril 2001
p. 223
Doi : DM-04-2001-27-2-1262-3636-101019-ART7
Article

Insulinosensibilité et lipides
 

B. VERGÈS [1]
[1] Service Endocrinologie, Diabétologie et Maladies métaboliques C.H.U. de Dijon

Abstract
Insulin sensitiviy and lipids

Insulin plays a central role in regulation of lipid metabolism, with different sites of action. In the adipose tissue, insulin inhibits lipolysis via an inhibition of the lipase, leading to reduce the flux of free fatty acids into the circulation. Insulin inhibits the VLDL production by the liver. Insulin is a potent activator of the lipoprotein lipase, promoting the catabolism of triglyceride-rich lipoproteins (Chylomicrons, VLDL). insulin promotes the clearance of LDL. Indeed, insulin stimulates apoB/E receptor (LDL-receptor) activity and enhances LDL degradation via the LDL-receptor pathway. Insulin also plays an important role in HDL metabolism since it activates LCAT activity, it reduces PLTP activity and modulates the hepatic triglyceride lipase activity. Because of the key role of insulin in lipid metabolism, we can easily understand that all diseases with impaired insulin action, such as insulin resistance or diabetes mellitus, will be characterized by important lipid abnormalities, which are important factors responsible for the increased cardiovascular risk in the patients.

Abstract
Insulinosensibilité et lipides

L'insuline joue un rôle essentiel dans le métabolisme des lipides, intervenant à plusieurs niveaux. Dans le tissu adipeux, elle inhibe l'action de la lipase hormono-sensible favorisant le stockage des graisses dans les adipocytes et réduisant le déversement d'acides gras libres dans la circulation. Elle freine, par un effet direct la production hépatique de VLDL. Par ailleurs, l'insuline est un puissant activateur de la lipoprotéine lipase, favorisant ainsi le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (Chylomicrons, VLDL). L'insuline facilite le catabolisme des LDL par une action directe sur les récepteurs des LDL. L'insuline intervient aussi dans le métabolisme des HDL en activant la LCAT, en réduisant l'activité de la PLTP et en modulant l'action de la lipase hépatique. En raison du rôle majeur de l'insuline dans le métabolisme des lipides, il est facile de comprendre, qu'en pathologie humaine, toute situation au cours de laquelle l'action de l'insuline est altérée, telle l'insulinorésistance et le diabète, s'accompagne d'anomalies lipidiques souvent importantes, contribuant à accroître sensiblement le risque cardio-vasculaire des patients.


Mots clés : Insuline. , Lipides. , Diabète. , Insulinorésistance. , Lipoprotéines.

Keywords: Insulin. , Lipids. , Diabetes. , Insulin resistance. , Lipoproteins.


Rappel sur le métabolisme lipidique

L'insuline, qui est l'hormone pivot dans la sphère glucidique, joue aussi un rôle essentiel dans le métabolisme des lipides. En effet, l'insuline module l'activité de plusieurs enzymes clés du métabolisme lipidique et intervient dans la production et le catabolisme des lipoprotéines. C'est ainsi qu'en pathologie humaine, toute situation au cours de laquelle l'action de l'insuline est altérée, s'accompagnera d'anomalies lipidiques souvent importantes, contribuant pleinement au développement accéléré de lésions athéromateuses. À ce titre, l'insulinorésistance et le diabète de type 2 sont d'excellents exemples, soulignant le rôle majeur de l'insuline dans le métabolisme des lipides.

Les lipoprotéines ont en charge le transport plasmatique des lipides, insolubles en milieu acqueux. Les lipoprotéines sont composées d'un coeur lipidique hydrophobe (esters de cholestérol, triglycérides) et d'une surface hydrophile constituée de phospholipides, de cholestérol libre et d'apolipoprotéines (apo). Les lipoprotéines sont définies selon leur densité en

chylomicrons

, lipoprotéines de très basse densité

VLDL

(Very Low Density Lipoprotein), lipoprotéines de densité intermédiaire

IDL

(Intermediate Density Lipoprotein), lipoprotéines de basse densité

LDL

(Low Density Lipoprotein) et lipoprotéines de haute densité

HDL

(High Density Lipoprotein).

Les Chylomicrons

Les chylomicrons, qui sont les lipoprotéines de plus grande taille, sont responsables du transport des lipides d'origine alimentaire. Ils sont formés dans la cellule intestinale puis déversés dans la lymphe à partir de laquelle ils gagnent la circulation sanguine. Les chylomicrons sont composés de 90 % de triglycérides, de 5 % de phospholipides, de 3 % de cholestérol et de 2 % d'apolipoprotéines. Dans le plasma, les triglycérides des chylomicrons sont très rapidement hydrolysés sous l'action de la lipoprotéine lipase. La délipidation des chylomicrons aboutit à la formations de particules de plus petite taille, les chylomicron-remnants qui sont captés par le foie à l'aide du récepteur LRP (LDL-receptor Related Protein).

Les VLDL et IDL

Les VLDL sont sécrétées par le foie et composées majoritairement de triglycérides (55 à 65 %). Elles contiennent aussi du cholestérol, des phospholipides et des apolipoprotéines (apoB100, apoC, apoE). Les triglycérides des VLDL sont hydrolysés sous l'action de la lipoprotéine lipase. Au cours de cette hydrolyse progressive des triglycérides, une partie de la surface des VLDL (comprenant des phospholipides et des apolipoprotéines C et E) est transférée aux HDL. Cette cascade métabolique donne naissance aux IDL, lipoprotéines de plus petite taille et moins riche en triglycérides. Ces dernières vont soit être captées au niveau du foie par les récepteurs B/E et LRP, soit subir la poursuite de l'hydrolyse des triglycérides aboutissant ainsi à la formation des LDL.

Les LDL

Les LDL représentent le produit final de la cascade métabolique VLDL-IDL-LDL. Les LDL sont responsables du transport de 65 à 70 % du cholestérol. Chaque particule LDL comprend une molécule d'apolipoprotéine B100, qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme des LDL. En effet, la clairance des LDL se fait, après leur fixation par l'intermédiaire de l'apolipoprotéine B100 sur des récepteurs B/E spécifiques, localisés sur les hépatocytes (70 %) et sur les autres cellules de l'organisme (30 %).

Les HDL

Les HDL sont sécrétées par le foie sous forme de particules discoïdales (HDL naissantes), pauvres en cholestérol. Dans la circulation, les HDL recoivent des apolipoprotéines (A, C et E) et des phospholipides issus de l'hydrolyse des chylomicrons et des VLDL. Les HDL vont capter du cholestérol libre au niveau des différentes cellules de l'organisme. Les particules HDL vont ainsi progressivement augmenter de taille donnant naissance aux HDL3 puis aux HDL2 (HDL de grande taille). Au sein des HDL, la LCAT (Lecithine Cholesterol Acyl Transferase) transforme le cholestérol libre en cholestérol estérifié, qui migre au centre de la lipoprotéine. Les HDL2 chargés en cholestérol sont captés par le foie pour y être métabolisés. Les HDL jouent un rôle essentiel dans le « transport reverse » du cholestérol, permettant le retour du cholestérol libre vers le foie, lieu de son catabolisme.

Les protéines de transfert des lipides

Le métabolisme des lipoprotéines est sous l'influence de protéines de transfert des lipides. Parmi celles-ci, la CETP (Cholesteryl Ester Tranfer Protein) et la PLTP (PhosphoLipid Transfer Protein) ont un rôle important. La CETP facilite le transfert des triglycérides des VLDL vers les LDL et HDL et celui du cholestérol estérifié des HDL et LDL vers les VLDL. La PLTP favorise les transferts de phospholipides mais aussi de cholestérol libre et d'

a

-tocophérol entre les lipoprotéines. La PLTP intervient dans la détermination de la taille des HDL.

Les différents voies du métabolisme lipidique sont résumées dans la figure 1

.

Rôle de l'insuline sur le métabolisme des lipoprotéines

L'insuline module le métabolisme lipidique en intervenant à différents niveaux.

Insuline et tissu adipeux

L'insuline est un puissant inhibiteur de la lipase hormono-sensible. L'insuline agit en inhibant l'adénylate-cyclase, réduisant ainsi l'activité de la lipase du tissu adipeux. Ainsi, l'insuline a un effet anti-lipolytique, favorisant le stockage des triglycérides dans l'adipocyte et réduisant le déversement d'acides gras libres dans la circulation. L'inhibition du relargage des acides gras libres dans la circulation, sous l'effet de l'insuline, a nettement été démontrée,

in vivo

, par plusieurs études utilisant les clamps hyperinsuliniques [ [1]].

Insuline et métabolisme intestinal des lipides

L'insuline apparaît inhiber l'AcylcoA Cholestérol Acyl Transférase (ACAT) au niveau de l'entérocyte. Cet effet a été montré

in vitro

dans des cellules intestinales humaines [ [2]] et

in vivo

chez le rat diabétique [ [3]]. Chez l'animal diabétique, la carence en insuline se traduit par une réduction de l'inhibition de l'ACAT et donc par une augmentation de synthèse et de sécrétion de cholestérol estérifié par l'entérocyte. L'importance du rôle de l'insuline sur le métabolisme intestinal des lipides n'est pas parfaitement connue, chez l'homme.

Insuline et production hépatique des VLDL

L'insuline inhibe la production hépatique de VLDL. Cet effet a bien été mis en évidence

in vitro

où il est observé, sous l'effet de l'insuline, une diminution de la sécrétion d'apoB des VLDL dans des hépatocytes de rats [ [4]] et dans des cultures d'hépatocytes humains [ [5]]. L'effet inhibiteur de l'insuline sur la production hépatique de VLDL a aussi été mis en évidence

in vivo

. Chez le sujet sain, il est observé, sous l'effet de l'insuline, une inhibition de la production de VLDL-triglycérides (- 67 %) et de la production d'apoB des VLDL (- 52 %) [ [6]], [ [7]]. Il a par ailleurs été bien mis en évidence que l'effet inhibiteur de l'insuline prédomine sur la production des VLDL1, de grande taille, riches en triglycérides [ [7]]. L'insuline apparaît réduire la production de VLDL, non seulement en diminuant le taux des acides gras libres dans la circulation (limitant ainsi les substrats nécessaires à la formation des VLDL), mais aussi par un effet inhibiteur direct dans l'hépatocyte [ [7]].

Insuline et catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides

L'insuline favorise le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides : chylomicrons, chylomicron-remnants, VLDL et IDL. L'insuline agit en stimulant la lipoprotéine lipase, principale enzyme responsable du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. L'insuline augmente directement l'activité de la lipoprotéine lipase [ [8]]. Par ailleurs, il est observé, sous l'effet de l'insuline, une augmentation de l'ARN messager de la lipoprotéine lipase dans le tissu adipeux, témoignant d'un effet positif direct de l'insuline sur la synthèse de la lipoprotéine lipase [ [9]].

Insuline et LDL

L'insuline favorise le catabolisme des LDL. En effet, il est observé, sous insuline, une augmentation d'activité des LDL récepteurs [ [10]], [ [11]]. Il a par ailleurs été montré

in vitro

que l'insuline augmentait le nombre des récepteurs aux LDL [ [12]], [ [13]].

Insuline et HDL

L'insuline intervient dans le métabolisme des HDL. L'insuline est un activateur de la lécithine cholestéryl acyl transférase (LCAT). Cette enzyme est responsable de l'estérification du cholestérol au sein des particules HDL, participant ainsi à la métamorphose des HDL3 en HDL2. Par ailleurs, l'insuline apparaît moduler l'activité de la lipase hépatique, enzyme en cause dans le catabolisme des HDL. Cependant, le rôle précis de l'insuline sur la lipase hépatique est encore discuté. Pour certains, l'insuline serait un inhibiteur [ [14]], et pour d'autres, un activateur de la lipase hépatique [ [15]]. Actuellement, le rôle de l'insuline sur la production des HDL demeure inconnu.

Insuline et protéines de transfert des lipides

Des études

in vivo

, réalisées chez des sujets sains et des patients diabétiques de type 2, attestent d'un effet inhibiteur de l'insuline sur la PLTP [ [16]]. En outre, l'insuline réduit l'activité plasmatique de la CETP. Mais cette action passe essentiellement par la réduction des acides gras libres plutôt que par un effet direct de l'insuline sur la CETP [ [17]].

Ainsi, l'insuline apparaît intervenir à différents niveaux du métabolisme lipidique. Les principaux sites d'action de l'insuline sont résumés dans la figure 2

.

Conséquences d'un déficit en insuline (insulinopénie, insulinorésistance) sur le métabolisme des lipides

L'analyse des anomalies lipidiques observées dans les situations cliniques de déficit en insuline permet de souligner le rôle essentiel joué par l'insuline sur le métabolisme des lipoprotéines.

Diabète de type 1 non (ou très mal) traité

Le diabète de type 1 correctement substitué par insuline ne présente pas d'anomalies quantitatives franches des lipides. En revanche, des anomalies lipidiques parfois sévères sont observées dans le diabète de type 1 non ou très mal traité, situation correspondant à une carence majeure en insuline [ [18]]. Il est ainsi observé, dans cette situation de déficit en insuline, une diminution importante de l'activité de la lipoprotéine lipase, réduisant significativement le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, avec pour conséquence, une hypertriglycéridémie franche. Il s'y associe par ailleurs, une diminution importante du catabolisme des LDL entraînant une augmentation du LDL-cholestérol. Cet effet est lié à la perte de l'effet positif de l'insuline sur le catabolisme des LDL (et sur l'activité des LDL récepteurs). Enfin, il est observé une diminution importante du HDL-cholestérol. Celle-ci pourrait être éventuellement liée à une diminution de production des HDL, à une réduction d'activité de l'enzyme LCAT, enfin à une augmentation du catabolisme des HDL, favorisée par leur enrichissement en triglycérides.

Insulinorésistance

L'insulinorésistance observée dans certaines situations cliniques comme l'obésité androïde s'associe à des anomalies précoces du métabolisme lipidique alors que la glycémie demeure encore normale, chez ces patients. Les deux principales anomalies lipidiques quantitatives observées au cours de l'insulinorésistance sont une hypertriglycéridémie et une diminution du HDL-cholestérol. L'hypertriglycéridémie à jeun est précoce au cours de l'insulinorésistance et apparaît précédée par une hypertriglycéridémie postprandiale [ [19]]. L'hypertriglycéridémie au cours de l'insulinorésistance est directement liée à une augmentation de production des VLDL [ [20]]. La diminution du HDL-cholestérol est secondaire à l'augmentation du catabolisme des particules HDL [ [20]]. Par ailleurs, il est observé, au cours de l'insulinorésistance une augmentation de l'activité de la PLTP, qui pourrait traduire la diminution de l'effet inhibiteur de l'insuline sur cette protéine [ [21]]. Un accroissement de l'activité CETP est aussi constatée chez les patients obèses insulinorésistants [ [22]].

Diabète de type 2

Le diabète de type 2 associe une insulinorésistance et une carence « relative » en insuline. Comme nous l'avons vu, des anomalies lipidiques précoces sont constatées dès le stade de l'insulinorésistance (obésité androïde sans diabète). Puis surviennent des anomalies plus tardives, observées lorsque la carence relative en insuline est présente (diabète de type 2). C'est ainsi que dans le développement des anomalies lipidiques du diabète de type 2, il est possible de décrire une première étape en relation avec l'insulinorésistance, caractérisée par une augmentation de production des VLDL, responsable d'une hypertriglycéridémie, et par une augmentation du catabolisme des HDL, induisant une diminution du taux plasmatique de HDL-cholestérol. Ensuite, survient une deuxième étape en relation avec le déficit relatif en insuline au cours de laquelle, il est observé

  • une diminution du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons, VLDL, IDL) qui, s'associant à l'augmentation de production des VLDL (déjà notée au stade d'insulinorésistance), majore l'hypertriglycéridémie.
  • une diminution du catabolisme des LDL [ [20]], [ [23]]. La réduction du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides et des LDL a pour conséquence une augmentation significative du temps de résidence des VLDL, des IDL et des LDL. Cette augmentation de temps de résidence des lipoprotéines accroît leur risque d'oxydation et de glycation, ce qui est particulièrement préjudiciable.

En conclusion, l'insuline joue un rôle essentiel dans le métabolisme des lipides, comme en témoignent les nombreuses anomalies lipidiques observées précocement dans les situations cliniques au cours desquelles l'action de l'insuline est altérée.

Références

[1]
Yki-Jarvinen H, Taskinen MR. Interrelationships among insulin's antilipolytic and glucoregulatory effects and plasma triglycerides in nondiabetic and diabetic patients with endogenous hypertriglyceridemia. Diabetes , 1988, 37, 1271-1278.
[2]
Jiao S, Moberly JB, Cole TG, Schonfeld G. Decreased activity of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase by insulin in human intestinal cell line Caco-2. Diabetes , 1989, 38, 604-609.
[3]
Maechler P, Wollheim CB, Bentzen CL, Niesor E. Role of the intestinal acyl-CoA: cholesterol acyltransferase activity in the hyperresponse of diabetic rats to dietary cholesterol. J Lipid Res , 1992, 33, 1475-1484.
[4]
Jackson TK, Salhanick AI, Elovson J, Deichman ML, Amatruda JM. Insulin regulates apolipoprotein B turnover and phosphorylation in rat hepatocytes. J Clin Invest , 1990, 86, 1746-1751.
[5]
Salhanick AI, Schwartz SI, Amatruda JM. Insulin inhibits apolipoprotein B secretion in isolated human hepatocytes. Metabolism , 1991, 40, 275-279.
[6]
Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, Steiner G. Effects of acute hyperinsulinemia on VLDL triglyceride and VLDL apoB production in normal weight and obese individuals. Diabetes , 1993, 42, 833-834.
[7]
Malmstrom R, Packard CJ, Caslake M, Bedford D, Stewart P, Yki-Jarvinen H, Shepherd J, Taskinen MR. Effects of insulin and acipimox on VLDL1 and VLDL2 apolipoprotein B production in normal subjects. Diabetes , 1998, 47, 779-787.
[8]
Taskinen MR, Kahri J, Koivisto V, Shepherd J, Packard CJ. Metabolism of HDL apolipoprotein A-I and A-II in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia , 1992, 35, 347-356.
[9]
Fried SK, Russell CD, Grauso NL, Brolin RE. Lipoprotein lipase regulation by insulin and glucocorticoid in subcutaneous and omental adipose tissues of obese women and men. J Clin Invest , 1993, 92, 2191-2198.
Chait A, Bierman EL, Albers JJ. Low-density lipoprotein receptor activity in cultured human skin fibroblasts. Mechanism of insulin-induced stimulation. J Clin Invest , 1979, 64, 1309-1319.
Mazzone T, Foster D, Chait A. In vivo stimulation of low-density lipoprotein degradation by insulin. Diabetes , 1984, 33, 333-338.
Kraemer FB, Sather SA, Park B, Sztalryd C, Natu V, May K, Nishimura H, Simpson I, Cooper AD, Cushman SW. Low density lipoprotein receptors in rat adipose cells: subcellular localization and regulation by insulin. J Lipid Res , 1994, 35, 1760-1772.
Streicher R, Kotzka J, Muller-Wieland D, Siemeister G, Munck M, Avci H, Krone W. SREBP-1 mediates activation of the low density lipoprotein receptor promoter by insulin and insulin-like growth factor-I. J Biol Chem , 1996, 271, 7128-7133.
Baynes C, Henderson AD, Anyaoku V, Richmond W, Hughes CL, Johnston DG, Elkeles RS. The role of insulin insensitivity and hepatic lipase in the dyslipidaemia of type 2 diabetes. Diabet Med , 1991, 8, 560-566.
Ruotolo G, Parlavecchia M, Taskinen MR, Galimberti G, Zoppo A, Le NA, Ragogna F, Micossi P, Pozza G. Normalization of lipoprotein composition by intraperitoneal insulin in IDDM. Role of increased hepatic lipase activity. Diabetes Care , 1994, 17, 6-12.
Riemens SC, van Tol A, Sluiter WJ, Dullaart RP. Plasma phospholipid transfer protein activity is lowered by 24-h insulin and acipimox administration: blunted response to insulin in type 2 diabetic patients. Diabetes , 1999, 48, 1631-1637.
Arii K, Suehiro T, Yamamoto M, Ito H, Hashimoto K. Suppression of plasma cholesteryl ester transfer protein activity in acute hyperinsulinemia and effect of plasma nonesterified fatty acid. Metabolism , 1997, 46, 1166-1170.
Vergès B. Dyslipidemia in diabetes mellitus. Review of the main lipoprotein abnormalities and their consequences on the development of atherogenesis. Diabetes Metab , 1999, 25 (Suppl 3), 32-40.
Guerci B, Verges B, Durlach V, Hadjadj S, Drouin P, Paul JL. Relationship between altered postprandial lipemia and insulin resistance in normolipidemic and normoglucose tolerant obese patients. Int J Obes Relat Metab Disord , 2000, 24, 468-478.
Vergès B, Duvillard L, Pont F, Florentin E, Gambert P. Respective effects of insulin resistance and "relative" insulin deficiency on apoB and apoA1 metabolism in NIDDM [Abstract]. Diabetologia , 2000, 43 (suppl 1), A38.
Riemens SC, Van Tol A, Stulp BK, Dullaart RP. Influence of insulin sensitivity and the TaqIB cholesteryl ester transfer protein gene polymorphism on plasma lecithin: cholesterol acyltransferase and lipid transfer protein activities and their response to hyperinsulinemia in non-diabetic men. J Lipid Res , 1999, 40, 1467-1474.
Hayashibe H, Asayama K, Nakane T, Uchida N, Kawada Y, Nakazawa S. Increased plasma cholesteryl ester transfer activity in obese children. Atherosclerosis , 1997, 129, 53-58.
Duvillard L, Pont F, Florentin E, Galland-Jos C, Gambert P, Verges B. Metabolic abnormalities of apolipoprotein B-containing lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes: a stable isotope kinetic study. Eur J Clin Invest , 2000, 30, 685-694.




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