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La Presse Médicale
Volume 42, n° 6P1
pages 930-950 (juin 2013)
Doi : 10.1016/j.lpm.2013.01.053
Diagnostic et traitement des hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA)
Diagnostic and treatment of familial hypercholesterolemia (FH) in adult: Guidelines from the New French Society of Atherosclerosis (NSFA)
 

Michel Farnier 1, Eric Bruckert 2, Catherine Boileau 3, Michel Krempf 4,
1 Point médical, 21000 Dijon, France 
2 AP–HP, hôpital Pitié-Salpêtrière, service endocrinologie-prévention cardiovasculaire, 75013 Paris, France 
3 Groupe hospitalier Bichat–Claude-Bernard, hôpital Ambroise-Paré, service de biochimie et de génétique moléculaire, Boulogne et Inserm U698, 75018 Paris, France 
4 Institut du thorax, hôpital Laennec, service endocrinologie maladies métaboliques et nutrition, 44093 Nantes, France 

Michel Krempf, Hôpital Laënnec, clinique d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, Saint-Herblain, 44093 Nantes cedex 1, France.
Summary

Familial hypercholesterolemia (FH) is a frequent monogenetic disease (1/500 for heterozygous and 1/1,000,000 for homozygous). The FH patients are exposed to a dramatic increase of vascular risk of about 50% for men and 30% for women compared to the general population. The diagnosis can be suspected in case of high plasma concentration of LDL-C over 2.20mg/dL, first relatives with FH in the family, xantomas and early cardiovascular events. The “Simon Broone criteria” or the Deutch scale are useful tools to ascertain the diagnosis but DNA testing is the gold standard. The mutations are mainly located on the LDL receptor gene and less frequently on Apo B100 or PCSK9 genes. The “cascade” testing of the family from the index patient is a critical step to detect new cases and start early treatment. Long-term treatment with statins has dramatically decreased the vascular risk to the level of the general population. In primary prevention, LDL-C should be less than 130mg/dL and in secondary prevention less than 100mg/dL (as a best<70mg/dL). It is often difficult to reach these goals and combined treatments with ezetimibe or other drugs can be used. When the goals are not reached with the maximum tolerated drug treatment, a decrease of 50% of LDL-C can be acceptable but the patients should be referred to lipid clinics. A yearly vascular survey of the FH patients is recommended, especially in adults or when the treatment goal is not reached. Homozygous FH patients must be referred to a specialized center.

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Résumé

L’hypercholestérolémie familiale (HF), qui touche une naissance sur 500, résulte de l’effet d’une mutation pathogène portée par un seul gène. Il s’agit le plus souvent de la forme hétérozygote autosomique dominante qui a comme caractéristique une forte élévation du LDL-cholestérol souvent supérieure à plus de 2,20 g/L. Cette anomalie expose à un risque vasculaire élevé, de plus de 50 % pour les hommes et 30 % pour les femmes, survenant précocement. Le diagnostic de HF est porté devant les concentrations élevées de LDL-cholestérol, la notion de parent porteur ou la présence de dépôts extravasculaires de cholestérol ainsi que des antécédents d’accident vasculaire précoce familial ou personnel. Des grilles permettent d’évaluer le risque de présenter une HF mais le diagnostic de certitude repose sur l’analyse génétique qui permet d’identifier le plus souvent une mutation portant sur le récepteur des LDL et plus rarement sur l’apolipoprotéine B100 ou PCSK9 . Le diagnostic familial dit « en cascade » représente une étape importante dans l’évaluation des patients présentant une HF pour diagnostiquer et traiter précocement son entourage familial. Le traitement par les statines permet de ramener le risque vasculaire au niveau de la population générale. En prévention primaire, l’objectif recherché pour le LDL-cholestérol doit être inférieur à 1,30 g/L et en prévention secondaire à moins de 1 g/L et idéalement à 0,7 g/L. Il est parfois difficile d’atteindre ces objectifs et une réduction de 50 % du LDL-cholestérol peut déjà être considérée comme acceptable après avis spécialisé. Une combinaison de traitements peut être utilisée pour atteindre ces objectifs. La surveillance vasculaire régulière des patients, et d’autant plus qu’ils ne sont pas aux objectifs thérapeutiques, est impérative. Les très rares et sévères formes homozygotes doivent être référées à centre spécialisé.

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Synthèse des recommandations

L’hypercholestérolémie est une altération biologique fréquente qui touche un sujet sur 20 dans la population générale.
Dans au moins un cas sur 500, l’altération biologique et ses conséquences cliniques sont entièrement dues à l’effet d’une mutation pathogène unique portée par un seul gène. Il s’agit de l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote autosomique dominante (HF). Le LDL-cholestérol (LDL-C) sans traitement est souvent supérieur à 2,20 g/L, mais avec une grande variabilité (LDL-C variant de 1,9 à 4,0g/L).
Les patients avec HF ont à long terme un risque élevé de maladies cardiovasculaires. Sans traitement, environ 50 % des hommes et au moins 30 % des femmes avec HF auront un événement coronarien mortel ou non avant respectivement les âges de 50 et 60ans.
Environ 70 % des HF sont liées à une mutation du récepteur au LDL. Plus de 1500 mutations ont été identifiées à ce jour. Pour 6 à 8 % des patients, une mutation de l’apolipoprotéine B100 (ApoB 3500) peut être détectée. Pour environ 2 %, une mutation sur le gène PCSK9 est identifiée et presque 20 % ont une anomalie génétique inconnue à ce jour.
Le diagnostic de HF peut être évoqué devant des concentrations élevées de LDL-C, la notion de parents porteurs d’une HF, la présence de dépôts extravasculaires de cholestérol (en particulier de xanthomes tendineux) et la notion d’accidents vasculaires précoces personnels ou familiaux.
Lorsque le LDL-C est supérieur à 1,9 g/L chez l’adulte et 1,6 g/L chez l’enfant, le diagnostic de HF doit être suspecté. Ce seuil est variable en fonction de l’âge et des tableaux de référence biologiques sont proposés pour en tenir compte. Des grilles d’évaluation aident au diagnostic par l’établissement d’un score de probabilité.
L’analyse génétique devrait être réalisée devant toute suspicion diagnostique. Compte tenu de son coût, il faut la réserver aux patients avec LDL-C élevé (>1,90 g/L chez l’adulte et 1,60 g/L chez l’enfant) ayant un autre critère : transmission familiale et/ou xanthomes tendineux et/ou maladie coronaire précoce.
Le dépistage en cascade (recherche de la maladie pour la famille d’un patient atteint) de l’HF doit être fortement encouragé et réalisé chez tous les parents du premier degré de patients avec HF diagnostiquée. Ce dépistage en cascade nécessite au minimum la réalisation d’un bilan lipidique avec évaluation du LDL-C et, si cela est possible, réalisation de l’analyse génétique dans les cas où la mutation a été identifiée pour le proposant.
Plusieurs études de cohorte ou des études d’intervention ont montré qu’il était possible de ramener le risque vasculaire des patients HF au niveau de celui de la population générale avec un traitement prolongé et adapté avec les statines.
Pour la surveillance, l’ECG doit être systématique comme élément de référence et pour détecter d’éventuelles modifications avec une fréquence d’un à cinq ans en fonction de l’âge et du contrôle lipidique. L’épreuve d’effort devra être réalisée en priorité en cas de symptômes mêmes atypiques, avant reprise d’une activité physique surtout si intense, en cas de métier ou occupation à risque personnel ou pour autrui, en cas de haut risque lié à l’âge supérieur à 40ans en particulier chez un sujet qui n’a pas été traité de façon satisfaisante ou avec au moins un autre facteur de risque.
L’exploration par écho-Doppler des carotides peut être un outil pour le dépistage d’une coronaropathie latente chez des patients à haut risque s’il a une sténose supérieure à 50 %. Son indication est souhaitable sur une base annuelle chez les sujets de plus de 40ans surtout si le traitement par statine n’a pas été optimal ou s’il existe des facteurs de risque associés.
Malgré son intérêt probable dans un proche avenir, le score calcique ne peut être encore retenu comme un examen de surveillance et des études sont nécessaires pour situer sa place dans le contexte de HF.
Les patients HF adultes sont à haut risque vasculaire et l’objectif de réduction du LDL-C est <1,3 g/L. Pour les patients en prévention secondaire ou à très haut risque (avec un ou plusieurs facteurs de risque associés), il est souhaitable d’atteindre moins de 1 g/L et idéalement 0,7 g/L. Il est parfois difficile d’atteindre ces objectifs chez des patients ayant des perturbations biologiques très importantes et une réduction de 50 % peut être considérée comme un résultat acceptable après un avis spécialisé.
Les mesures hygiènodiététiques doivent systématiquement être mises en place.
Les statines doivent être utilisées dès le diagnostic et au besoin à dose maximale si elles sont tolérées. L’association à l’ézétimibe doit être envisagée quand l’objectif n’est pas atteint à la dose de statine tolérée. Une trithérapie (statine+ézétimibe+résine ou statine+ézétimibe+acide nicotinique) est possible après un avis spécialisé.
Pour les patients HF très éloignés des objectifs, le recours à la LDL-aphérèse doit être envisagé dans un centre spécialisé. En dehors des HF homozygotes, il paraît licite de recommander de traiter par LDL-aphérèse les sujets avec LDL-C>2,00 g/L en prévention secondaire sous traitement oral maximal et les sujets avec LDL-C>3,00 g/L en prévention primaire sous traitement oral maximal.
L’HF homozygote est une maladie rare touchant environ un individu sur un million. Elle est mortelle avant l’âge de 20ans en l’absence de traitement. Elle est diagnostiquée dans l’enfance à partir de l’histoire familiale, la présence de volumineux xanthomes tendineux ou cutanés. La cholestérolémie totale est en général comprise entre 6 et 15g/L. Elle doit être prise en charge dans un centre spécialisé.
Pour les femmes HF traitées et correctement contrôlées, les estroprogestatifs ne sont pas contre-indiqués, sous réserve de vérifier l’évolution des paramètres biologiques lipidiques, de modifier le traitement hypolipémiant le cas échéant.
Un souhait de grossesse chez un(e) patient(e) HF doit être accompagné d’une évaluation du risque génétique d’homozygotie de l’enfant et nécessite une évaluation systématique lipidique du couple
Il est souhaitable d’interrompre le traitement par statine ou ézétimibe au moins trois mois avant le début de la conception ou au diagnostic de grossesse s’il elle n’avait pas été programmée.
Il n’est pas utile de réaliser des contrôles biologiques durant la grossesse. Le bilan biologique se détériore durant cette période et revient à son état de préconception trois à six mois après l’accouchement.


Introduction

La prise en charge thérapeutique d’une hypercholestérolémie a fait l’objet de recommandations nationales [1] et internationales [2, 3]. Les recommandations françaises [1] ne sont pas adaptées à une forme particulière d’hypercholestérolémie. L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une cause fréquente et bien connue de maladies cardiovasculaires athéromateuses prématurées dont le diagnostic et le traitement sont effectués de façon peu satisfaisante. De plus, le terme HF est souvent utilisé de façon inadaptée, une forme familiale étant évoquée en présence d’antécédents familiaux d’hypercholestérolémie, ce qui est un critère insuffisant pour poser le diagnostic de HF lié à un déficit génétique héréditaire compte tenu de la fréquence des hyperlipidémies combinées familiales.

L’hypercholestérolémie familiale fait partie des affections génétiques les plus fréquentes, présentes dès la naissance. La transmission est essentiellement autosomique dominante. La plupart des patients avec HF ont hérité d’une anomalie de l’un de leurs parents et sont ainsi hétérozygotes. Exceptionnellement, une personne peut hériter d’un déficit génétique de ses deux parents et être homozygote ou double hétérozygote, ces deux variantes étant regroupées sous le terme HF homozygote. Cette forme homozygote responsable d’accident cardiovasculaire majeur dès l’adolescence est heureusement exceptionnelle avec une prise en charge qui ne se conçoit que dans des milieux très spécialisés.

De ce fait, l’objectif de ces recommandations est principalement orienté sur l’HF hétérozygote, maladie héréditaire pour laquelle des progrès importants ont été réalisés tant sur le plan diagnostic clinique et génétique que thérapeutique, mais qui reste insuffisamment dépistée et traitée en France. Des recommandations élaborées conjointement par la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA) et le Comité de nutrition de la société française de pédiatrie ayant précisé récemment l’attitude pratique à avoir chez l’enfant [4], ce document indique les recommandations pour la prise en charge de l’HF chez le sujet adulte. Comme indiqué dans les recommandations ESC/EAS [3], ces recommandations correspondent pour la plupart à une classe I niveau C (consensus d’opinions d’experts et/ou études rétrospectives, registres, petites études).

Épidémiologie et pronostic

L’hypercholestérolémie est une altération biologique fréquente qui touche un sujet sur 20 dans la population générale. La majorité de ces hypercholestérolémies sont dites communes ou multigéniques. Leur apparition chez un sujet résulte de l’existence concomitante d’un fond génétique prédisposant (présence chez un sujet de variations portées par différents gènes) et d’un environnement défavorable (dont les apports nutritionnels).

Dans au moins un cas sur 500, l’altération biologique et ses conséquences cliniques sont entièrement dues à l’effet d’une mutation pathogène unique portée par un seul gène [5]. Il s’agit alors de l’hypercholestérolémie familiale (HF) et dans ce document, le terme HF sera utilisé pour désigner la HF hétérozygote autosomique dominante (sauf indication spécifique). L’HF est une maladie souvent dite « codominante » : les hétérozygotes porteurs d’une seule copie mutée sont moins sévèrement atteints que les homozygotes porteurs de deux copies mutées. En présence d’une HF hétérozygote, les taux moyens de LDL-cholestérol (LDL-C) sans traitement sont aux alentours de 2,20 g/L, mais avec une grande variabilité dans l’expression biologique (LDL-C variant de 1,9 à 4,0 g/L). Les taux de cholestérol total sont souvent compris entre 3,5 et 5 g/L. L’HF est aussi une maladie à forte pénétrance : tout individu ayant hérité d’une copie mutée du gène « maladie » a une probabilité supérieure à 90–95 % de présenter la maladie. Enfin, il n’existe que de très rares formes dites de novo décrites dans la littérature. Cette observation conduit à déclencher de façon systématique une enquête familiale pour identifier parmi les individus apparentés ceux qui ont hérité de la mutation.

Les patients avec HF ont à long terme un risque élevé de maladies cardiovasculaires. Sans traitement, environ 50 % des hommes et au moins 30 % des femmes avec HF auront un événement coronarien mortel ou non avant respectivement les âges de 50 et 60ans [6, 7]. Plusieurs études ont évalué la prévalence des maladies cardiovasculaires chez un individu d’âge moyen avec HF, prévalence qui peut aller de 20 à 40 % [8, 9, 10, 11, 12]. Le développement d’une maladie coronarienne apparaît en général dix ans plus tard chez la femme que chez l’homme [13]. Les autres facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients avec HF sont similaires à ceux des patients sans HF, mais dans le contexte d’un niveau très élevé de cholestérol, l’effet de chaque facteur de risque est amplifié, induisant une plus grande augmentation du risque cardiovasculaire [14, 15]. Les patients avec HF en prévention secondaire sont à très haut risque de nouvel événement cardiovasculaire ou de décès. La présence d’un diabète doit aussi faire classer un patient avec HF dans la catégorie à très haut risque vasculaire [16]. La présence d’une élévation de la lipoprotéine (a) [Lp (a)] est également un facteur de risque important chez un patient avec HF [17, 18], en particulier dans la population féminine [18]. Ainsi, tous les patients adultes avec HF, quel que soit leur âge, doivent bénéficier de mesures hygiénodiététiques et d’un traitement médicamenteux pour réduire leur excès de risque cardiovasculaire lié à leur maladie génétique.

Les différentes formes génétiques

L’HF a longtemps été attribuée exclusivement à une mutation dans le gène LDL-récepteur (LRLR ). En fait, il s’agit d’une maladie génétique hétérogène pouvant être due à des mutations portées dans des gènes différents avec une très forte prépondérance d’atteinte du gène LDLR [5, 19]. L’HF est essentiellement transmise sur un mode autosomique dominant, mais avec également des formes récessives.

Les HF autosomiques dominantes

La cause la plus fréquente d’une HF est une mutation dans le gène LDLR qui code le récepteur cellulaire des LDL. Ce récepteur ubiquitaire permet l’internalisation des LDL par les cellules hépatiques et les tissus périphériques suite à la fixation des LDL sur les récepteurs et internalisation des complexes LDL-récepteur. Les anomalies du gène LDLR ont été classées en cinq groupes majeurs [20, 21] et plus de 1500 mutations différentes ont été identifiées dans le gène LDLR montrant ainsi qu’il n’existe que de rares mutations communes dans la plupart des populations notamment celles de l’Europe de l’ouest.

Des mutations du gène LDLR ne sont responsables que d’environ 67 % des défauts moléculaires qui sous-tendent l’HF. Dans environ 6 à 8 % des cas, la maladie est due à une mutation portée par le gène ApoB qui code l’apolipoprotéine B100, ligand du récepteur des LDL. Dans ces formes rares, le défaut moléculaire principal est la mutation p.R3500Q (ou p.Arg3500Gln ou encore p.Arg3527Gln selon la nouvelle nomenclature) qui induit une diminution de l’affinité des LDL pour leur récepteur et conduit ainsi à un retard à leur élimination périphérique et hépatique [5]. Cette mutation est dite « fondatrice » : elle est portée par un chromosome ancestral commun européen. Il s’agit donc là encore d’une mutation qui, lorsqu’elle est identifiée chez un proposant, peut aussi être retrouvée chez d’autres membres de la famille.

Une cause beaucoup plus rare d’HF (moins de 2 % des formes) est due à des mutations dans le gène PCSK9 [22]. Ce gène code une proprotéine convertase secrétée dont le rôle est encore mal connu. Les données actuelles ont permis de montrer que PCSK9 est capable de réguler le taux cellulaire de récepteur des LDL. En effet, PCSK9 se lie au récepteur des LDL à la surface des cellules et subit alors avec le récepteur une endocytose au niveau des puits recouverts de clathrine. Dans l’endosome, la baisse de pH augmente l’affinité de PCSK9 pour le récepteur et provoque son routage vers le compartiment de dégradation plutôt que vers le compartiment de recyclage. Il est maintenant démontré que dans l’HF, certaines mutations dites « gain de fonction » de PCSK9 lui confèrent une augmentation d’affinité pour le récepteur avec une amplification du routage des récepteurs vers le compartiment de dégradation [5, 22].

Enfin, environ 20 % des HF restent encore de cause inconnue, les nouveaux gènes porteurs des mutations associées à la maladie restant à être identifiés [19].

Les HF autosomiques récessives

De rares formes de transmission autosomique récessive sont connues, mais sont retrouvées dans des populations à taux de consanguinité élevé (comme en Sardaigne et dans l’est du bassin méditerranéen : Lybie, Syrie, Turquie…). Ces formes sont également hétérogènes sur le plan génétique, mais le seul gène connu à ce jour est ARH qui code une protéine appelée LDL receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1). Cette protéine interagit tant avec la queue intracytoplasmique du récepteur LDL qu’avec d’autres adaptateurs de la machinerie de l’endocytose médiée par la clathrine. Le mécanisme physiopathologique associé à ces mutations correspond donc à une altération de l’endocytose du complexe LDL-récepteur.

Diagnostic de l’HF

L’HF est caractérisée par des concentrations très élevées de LDL-C associées à des complications cardiovasculaires précoces et sévères. Une enquête pour porter le diagnostic de l’HF doit être déclenchée dans les circonstances suivantes :

parents porteurs ou fortement suspects d’une HF détectée à partir d’un bilan biologique lipidique et/ou génétique ;
présence de dépôts extravasculaires de cholestérol, en particulier de xanthomes tendineux ;
événements coronaires précoces.

La recherche d’une mutation génétique devrait être le critère principal du diagnostic, mais elle nécessite des examens pas toujours facilement disponibles et onéreux dont l’indication ne doit être portée qu’après une expertise clinique et biologique.

Les critères cliniques et biologiques du diagnostic

Quand une hypercholestérolémie est trouvée, il est important initialement d’exclure une cause secondaire dont les plus fréquentes sont rappelées dans l’encadré 1.

Encadré 1

Les principales hypercholestérolémies secondaires

hypothyroïdie ;
insuffisance rénale et/ou syndrome néphrotique ;
cholestase et/ou pathologie hépatique (cirrhose biliaire primitive en particulier) ;
lymphome ou gammapathie monoclonale ;
anorexie mentale ;
estroprogestatifs.

Les critères essentiels cliniques ou biologiques du diagnostic de l’HF sont les suivants.

Dépôts extravasculaires de cholestérol

Les xanthomes tendineux ou cutanés sont presque pathognomoniques. Les xanthomes tendineux sont le plus fréquemment observés au niveau des tendons achilléens et des tendons extenseurs des doigts. La présence de xanthomes tendineux achilléens peut être associée avec des tendinites qui surviennent six fois plus fréquemment chez les patients avec HF que dans la population générale [23]. L’arc cornéen ne revêt un intérêt que s’il est présent avant l’âge de 45ans. Les xanthélasmas sont moins spécifiques et peuvent être observés en dehors de toutes perturbations lipidiques. En revanche, à la différence de l’arc cornéen, ils sont associés à un risque cardiovasculaire plus élevé de façon indépendante de la cholestérolémie [24].

La présence de ces signes cliniques doit conduire à la prescription d’un bilan biologique et doit faire rechercher la présence dans la famille d’une perturbation lipidique et de pathologies vasculaires précoces (avant 55ans pour l’homme et 60ans pour la femme).

À noter que l’absence de dépôts extravasculaires de cholestérol ne doit pas faire exclure le diagnostic de HF, ceux-ci survenant avec une fréquence très variable et en particulier, ils sont rares chez les sujets jeunes.

Les complications cardiovasculaires

Une complication cardiovasculaire, et principalement coronaire, est également une porte d’entrée possible pour le diagnostic de HF, surtout si elle survient précocement.

Critères biologiques

La biologie est le critère d’entrée diagnostique le plus fréquent. Dans le cadre d’un examen systématique ou guidé par une enquête familiale, le bilan doit systématiquement comporter les éléments suivants : cholestérol total, HDL-cholestérol et triglycérides, avec évaluation du taux de LDL-cholestérol.

Quand le LDL-C est supérieur à 1,90 g/L chez l’adulte ou 1,60 g/L chez l’enfant de moins de 16ans, le diagnostic est très probable après avoir éliminé une cause secondaire. Cependant et en particulier dans un contexte d’enquête familiale, des seuils inférieurs en fonction de l’âge ont été proposés, mais au détriment de la spécificité [25, 26]. À titre d’exemple, la Figure 1 reproduit les taux de LDL-C indiqués dans les recommandations NICE pour le diagnostic de HF chez un parent d’un patient ayant une HF identifiée [27].



Figure 1


Figure 1. 

Critères proposés de LDL-C en fonction de l’âge et du sexe pour le diagnostic de HF chez un parent d’un patient avec HF [27]

Rouge : diagnostic très probable ; gris : diagnostic possible ; vert : diagnostic très improbable.

Zoom

Pour confirmer le diagnostic et déclencher le bilan génétique, il peut être utile d’utiliser des grilles d’évaluation permettant d’établir des scores de probabilités pour le diagnostic. Cette approche est particulièrement performante en dehors de formes caricaturales. Les méthodes les plus utilisées en Europe sont les critères du registre Simon Broome du Royaume-Uni [27] (Annexe 1), et la grille hollandaise très employée dans les pays du nord de l’Europe [26] (Annexe 2).

En pratique, même si ces grilles ont quelques différences, un taux de LDL-C très élevé ou modérément augmenté associé à la présence de xanthomes tendineux est un élément essentiel du diagnostic de HF, d’autant plus s’il existe des cas identiques d’élévation du LDL-C dans la famille. À noter que la présence d’une hypertriglycéridémie ne doit pas conduire à exclure systématiquement le diagnostic de HF du fait de causes secondaires associées d’hypertriglycéridémie. En cas d’élévation des triglycérides4,00 g/L, l’évaluation du LDL-C nécessite une méthode directe.

Le diagnostic génétique

Idéalement, quand le diagnostic de HF est certain ou probable, une identification de la mutation devrait être systématiquement réalisée. Elle permet de confirmer ou d’affirmer le diagnostic quand elle retrouve une mutation. Mais l’analyse génétique ne permet pas d’éliminer formellement le diagnostic de HF car dans environ 20 à 30 % des familles, le gène impliqué est encore inconnu à ce jour [5, 19].

Même si le diagnostic de HF est certain, la recherche de la mutation est intéressante car, lorsqu’elle est présente chez le proposant (patient à partir duquel le diagnostic est initialisé), ceci permet d’affirmer ou de rejeter le diagnostic pour les autres membres de la famille, ce qui pourrait être utile pour l’organisation de la surveillance biologique et du traitement, en particulier pour les enfants.

Pour les cas où le diagnostic est probable ou possible à partir des critères Simon Broome (Annexe 1) ou Dutch Lipid Clinic (Annexe 2), le diagnostic génétique est important pour affirmer le diagnostic.

Ainsi le diagnostic génétique permet d’obtenir une certitude diagnostique et facilite le dépistage familial. En effet, la pénétrance des mutations étant variable, une mutation peut être transmise par des sujets n’exprimant pas de fortes perturbations biologiques.

Le diagnostic génétique doit être réalisé dans un centre biologique agréé pour le diagnostic des maladies rares (Annexe 3). Il est également possible d’adresser le patient en consultation dans un centre spécialisé en lipidologie [28].

Quand l’analyse génétique n’est pas possible ou non contributive, le diagnostic peut être retenu sur la notion familiale de niveau élevé de LDL-C avec une transmission autosomique dominante et/ou la présence de xanthomes tendineux et/ou un score de probabilité très élevé (Annexe 1, Annexe 2).

En résumé, l’analyse génétique permet d’obtenir un diagnostic de certitude et facilite le dépistage familial. Toutefois, cette analyse a des limites avec une probabilité d’identification de la mutation qui est faible lorsque le diagnostic n’est que possible. Compte tenu de la complexité de la procédure et du coût, il paraît logique de réserver l’analyse génétique aux cas de patients avec LDL-C élevé (>1,90 g/L chez l’adulte et 1,60 g/L chez l’enfant) ayant un autre critère : transmission familiale et/ou xanthomes tendineux et/ou maladie coronaire précoce [29].

Le dépistage en cascade

L’hypercholestérolémie familiale reste encore mal dépistée et plusieurs stratégies de dépistage familial peuvent être envisagées avec essentiellement soit un dépistage en population, soit un dépistage orienté dit en cascade. Il a été proposé récemment [4] de généraliser le dépistage de l’hypercholestérolémie à l’ensemble de la population pédiatrique. Un dépistage systématique chez les enfants aurait l’avantage, une fois le cas index chez l’enfant identifié, de pouvoir envisager un dépistage en cascade à partir de ce cas index.

Le dépistage en cascade est à promouvoir chez le sujet adulte [27, 30]. En effet, trop peu de patients HF sont diagnostiqués : il a été estimé qu’environ 20 % des patients avec HF sont diagnostiqués et que moins de 10 % des patients avec HF reçoivent un traitement approprié [30, 31]. Cette stratégie a été démontrée comme étant cliniquement et éthiquement acceptable pour les professionnels de santé et le public en Grande-Bretagne et dans d’autres pays d’Europe [26, 27]. Le dépistage en cascade implique la réalisation de bilans lipidiques chez tous les parents du premier degré de patients avec HF. Dans les familles où une mutation à l’origine de la maladie a été identifiée, le diagnostic génétique peut faire partie du dépistage en cascade si ce diagnostic est possible. Cette méthode doit aider à identifier de nouveaux cas de HF parmi ceux à haut risque. Lors de ce dépistage en cascade, l’identification de nouveau cas de HF donne la possibilité d’étendre le dépistage à d’autres membres de la famille pour lesquels le dépistage est à considérer. Ce dépistage en cascade devrait être fortement encouragé auprès des médecins généralistes en France, comme cela l’a déjà été dans d’autres pays d’Europe.

À titre d’exemple, un important programme de dépistage de l’HF a été organisé aux Pays-Bas dès 1994 [32] : les patients ayant un diagnostic clinique de HF se sont vus proposer un test génétique et une fois la mutation génétique identifiée, l’individu est classé comme « cas index ». Des informations sur les membres de la famille incluant les bilans lipidiques, de même que la présence ou l’absence de la mutation génétique identifiée dans le cas index ont été collectées. L’approche la plus efficiente et la plus coût-efficace a été l’utilisation du test génétique pour les familles où une mutation était connue, en association avec un dépistage biologique de cholestérol pour les familles pour lesquelles une mutation n’a pas pu être identifiée. Bien que le test génétique soit plus onéreux que la seule mesure du cholestérol, la stratégie avec diagnostic génétique est apparue la plus efficace [33, 34]. Un dépistage en cascade utilisant le LDL-cholestérol seul conduirait à ignorer une proportion significative d’individus avec HF. Ainsi, les investigateurs hollandais [35] ont montré que dans des familles avec mutation LDL-récepteur identifiée, 18 % de parents avec mutation transmise avaient un niveau de LDL-C inférieur au 90e percentile en fonction de l’âge et du sexe.

Le dépistage en cascade à partir de cas index de HF utilisant en association les informations apportées par la génétique et les paramètres lipidiques est la stratégie à privilégier. Toutefois il a été estimé en Grande-Bretagne que seulement 40 % des patients avec HF pourraient être identifiés avec cette méthode, compte tenu des difficultés pour contacter les apparentés et convaincre les patients et les professionnels de santé de participer à cette stratégie [36]. D’autres approches méritent d’être testées dans l’avenir. Parmi celles-ci une étude pilote en Grande-Bretagne évalue le dépistage de « cas index » à partir de registres de sujets avec atteinte coronaire documentée [36]. Une autre approche pourrait être l’utilisation de fichiers informatisés en médecine générale pour recouper les antécédents d’hypercholestérolémie et d’atteinte coronaire précoce, mais le pouvoir de détection reste modeste dans une étude pilote [37].

En résumé, le dépistage en cascade de l’HF doit être fortement encouragé et réalisé chez tous les parents du premier degré de patients avec HF diagnostiqués. Ce dépistage en cascade nécessite au minimum la réalisation d’un bilan lipidique avec évaluation du LDL-C et, si cela est possible, réalisation de l’analyse génétique dans les cas où la mutation a été identifiée pour le proposant.

Arguments du traitement de l’HF

Compte tenu du haut risque cardiovasculaire inhérent à cette pathologie, des essais contrôlés versus placebo ne peuvent pas être réalisés pour des patients avec HF. Il serait non éthique de ne pas traiter ces patients avec maladie génétique [6, 38]. De ce fait, une estimation précise de l’efficacité réelle sur les événements cardiovasculaires d’un traitement chez des patients avec HF n’est pas disponible en essais randomisés. Toutefois, des données observationnelles de larges cohortes et des données issues d’études de prévention avec les statines sont disponibles. De plus, des études réalisées chez des patients avec HF ont évalué l’effet bénéfique d’une réduction intensive du LDL-C sur des marqueurs intermédiaires d’athérosclérose comme la dysfonction endothéliale, l’épaisseur intima-média carotidienne (EIM-C) ou l’évolution de lésions coronaires [39, 40, 41, 42].

Résultats d’études de cohortes de patients avec HF

Des données observationnelles de larges cohortes de patients avec HF en Europe suggèrent qu’un traitement par statine permet d’éliminer l’excès de risque au long terme de maladies cardiovasculaires chez ces patients en les ramenant à un niveau de risque similaire à celui de la population générale [43, 44].

Une étude hollandaise a évalué le bénéfice d’un traitement par statine dans une cohorte de 2146 patients avec HF hétérozygote et sans maladie coronaire avant le 1er janvier 1990, avec un suivi moyen de 8,5ans et en comparant les patients traités d’emblée par statine et ceux non traités (délai dans l’initiation de ce traitement) [43]. Dans cette cohorte, 413 (21 %) des patients ont débuté le traitement par statine en janvier 1990 et durant le suivi, 1294 patients (66 %) ont initié leur traitement avec un retard moyen de 4,3 années. Les statines principalement utilisées étaient la simvastatine (1167 patients, dose moyenne 33 mg/jour) et l’atorvastatine (211 patients, dose moyenne 49 mg/jour). Dans le groupe traité d’emblée par statine, il a été observé une réduction globale du risque de maladie coronaire de 76 % (p <0,001). De plus, le risque d’IDM n’était pas significativement différent dans cette population traitée par statine par comparaison à un échantillon de la population générale apparié sur l’âge.

À partir du registre prospectif Simon Broome de Grande-Bretagne, les évolutions des mortalités coronaires, de toutes causes et par cancers chez des patients avec HF hétérozygote ont été évaluées avant et après traitement par statine [44]. Trois milles trois cent quatre-vingt deux patients (dont 1650 hommes) âgés de moins de 80ans ont été suivis de 1980 à 2006 (46 580 personnes-année). La mortalité a été comparée avec la population générale de Grande-Bretagne et du Pays de Galles et chez les patients âgés de 20 à 79ans, la mortalité coronaire a été réduite significativement de 37 %. Cette réduction était meilleure chez les patients en prévention primaire (réduction de 48 % de la mortalité coronaire), avec une mortalité en prévention primaire qui était avant traitement deux fois supérieure à la population générale et sous traitement comparable à la population générale. La réduction de la mortalité coronaire a été plus faible en prévention secondaire (environ 25 %). De plus, chez les patients sans maladie coronaire initiale, la mortalité toutes causes depuis 1992 a été réduite de 33 % par comparaison à la population générale, principalement en raison d’une réduction de 37 % de la mortalité par cancer. Ceci est probablement lié au suivi médical avec des recommandations hygiénodiététiques et d’activité physique, ainsi que d’arrêt du tabagisme. Le suivi médical plus régulier a sans doute également favorisé une détection plus précoce des cancers. En tout cas les données de ce registre montrent bien l’intérêt de la prise en charge précoce des patients avec HF hétérozygote dès le stade de prévention primaire [44].

Arguments issus des essais de prévention randomisés

Même si aucun essai de prévention cardiovasculaire randomisé n’a pu être réalisé chez des patients avec HF, plusieurs essais ont en fait été conduits dans des populations de patients avec hypercholestérolémie sévère incluant de ce fait certaines formes familiales. Ainsi, les études 4S [45] et WOSCOPS [46] ont inclus des patients dont le taux moyen de LDL-C avant traitement était aux alentours de 1,9 g/L. Ces deux études de prévention, secondaire pour 4S et primaire pour WOSCOPS, ont montré une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs et une réduction significative de 30 % de la mortalité totale dans 4S et de 22 %, proche de la significativité (p =0,051) dans WOSCOPS. De plus, une méta-analyse de 14 essais de traitements par statine incluant plus de 90 000 patients a montré que les individus avec taux initial de LDL-C>1,75 g/L avaient la même réduction de risque relatif des événements cardiovasculaires que ceux avec taux de LDL-C plus bas [47]. Il est à noter que les individus avec taux de LDL-C les plus élevés étaient à plus haut risque cardiovasculaire et de ce fait ont eu une plus grande réduction du risque absolu. Une méta-analyse complémentaire incluant 12 autres essais montre qu’un traitement par statine à forte dose réduit plus le risque qu’un traitement par statine à dose modérée, quel que soit le niveau de LDL-C initial [48].

Des traitements autres que par statines ont également induit une réduction des événements cardiovasculaires dans des populations de patients avec hypercholestérolémie sévère, bien qu’aucun de ces traitements n’ait démontré une réduction de la mortalité totale ou cardiovasculaire. Les essais diététiques montrent globalement une réduction des événements cardiovasculaires proportionnelle à la réduction modeste du LDL-C [49]. Deux essais contrôlés contre placebo utilisant des résines séquestrantes des acides biliaires (colestipol et colestyramine) ont également montré une réduction des événements cardiovasculaires sur une période de cinq ans en relation avec le degré d’abaissement du LDL-C [49, 50, 51]. Un essai contrôlé versus placebo de l’acide nicotinique (2 g/jour) chez des hommes coronariens a montré une réduction de 17 % des événements coronaires en relation avec la réduction de 17 % du non-HDL-cholestérol [52, 53]. L’essai chirurgical POSCH a montré que le court-circuit iléal permettait d’abaisser le LDL-C de 38 % et les événements cardiovasculaires de 30 % [54].

Arguments pour une réduction du LDL-C>50 % chez des patients avec HF

Un traitement par statine à forte dose réduit plus le risque d’événements cardiovasculaires qu’un traitement par statine à dose modérée, ceci quel que soit le niveau de LDL-C initial [48]. Deux essais utilisant un marqueur intermédiaire, l’EIM-C, ont été réalisés chez des patients avec HF.

Le premier essai (étude ASAP) [42] a montré qu’un abaissement plus intensif du LDL-C par atorvastatine 80 mg (−54 %) induisait une régression de l’EIM-C sur deux ans par comparaison à la progression constatée pour l’EIM-C chez les patients recevant un traitement moins intensif par simvastatine 40 mg (LDL-C : −42 %). La régression dans le groupe atorvastatine intervient en dépit d’une moyenne de LDL-C sous traitement de 1,50 g/L. Le groupe simvastatine a ensuite été traité par atorvastatine 80 mg pour deux ans supplémentaires de traitement : la progression de l’EIM-C a été stoppée, mais sans observation de régression [55].

Le second essai (ENHANCE) [56] a évalué l’effet de l’addition d’ézétimibe 10 mg à la simvastatine 80 mg. Malgré une réduction complémentaire du LDL-C de 16 % avec l’addition d’ézétimibe, aucune différence n’a été observée après deux ans de traitement dans l’évolution de l’EIM-C. Comme 80 % des participants de l’étude ENHANCE avaient reçu un traitement long terme par statine avant l’entrée dans l’essai, ces résultats sont peu surprenants compte tenu des résultats observés dans l’essai ASAP au terme du suivi à quatre ans des patients traités initialement par simvastatine 40 mg puis par atorvastatine 80 mg [57].

Une autre étude hollandaise a évalué l’effet d’au moins cinq ans de traitements abaissant le LDL-C chez des patients avec HF : ces patients ont eu une réduction du LDL-C de 59 % et à la fois les taux de LDL-C et de EIM-C ont été trouvés similaires à ceux de leurs conjoints [58]. Un second médicament (essentiellement ézétimibe) était utilisé dans cette étude en association avec une dose modérée à forte de statine chez 25 % des patients avec HF.

Tous ces éléments suggèrent que des réductions à long terme du LDL-C d’au moins 50 % sont un élément essentiel pour éviter les conséquences de cette maladie génétique et devraient être l’objectif initial du traitement chez tout sujet adulte avec HF. Toutefois, il paraît raisonnable d’intensifier le traitement chez les patients avec HF qui sont à plus haut risque en raison de la présence d’une maladie cardiovasculaire clinique ou sub-clinique, d’un diabète, ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire associés. Le bénéfice potentiel d’un traitement plus intensif pour un patient donné doit être jugé en tenant compte du risque d’effets secondaires, du coût et de l’observance en fonction de l’ensemble des traitements utilisés. Il faut noter que pour l’instant, aucun essai clinique n’a évalué l’efficacité clinique à long terme et la sécurité d’emploi de fortes doses de statine utilisées en association avec d’autres médicaments hypolipémiants.

Place des explorations artérielles dans la prise en charge de l’HF hétérozygote

Même si le risque d’accidents cardiovasculaires observé dans une population de patients atteints d’HF est globalement élevé, il persiste une grande variabilité à l’intérieur de cette population. L’évaluation de ce risque est utile pour moduler l’objectif thérapeutique et en particulier pour viser, quand c’est possible, un taux de LDL-C inférieur à 1,00 g/L pour les patients à haut risque. Il n’y a pas d’équation spécifique pour évaluer le risque cardiovasculaire d’un patient avec HF. Il n’y a pas non plus de moyens simples d’ajuster les résultats d’une équation de risque (comme celle de Framingham par exemple) car le facteur multiplicatif varie considérablement avec l’âge. Dans le contexte de HF, l’exploration cardiovasculaire non invasive est utilisée de façon empirique dans cette population et l’évaluation du risque artériel dépend essentiellement de trois paramètres : l’âge du patient, les facteurs de risque associés, et la durée et la régularité du traitement hypolipidémiant.

Il n’existe pas d’étude démontrant un impact positif d’exploration systématique artérielle sur une éventuelle diminution des événements cardiovasculaires. L’intérêt des examens est donc (1) à visée d’éducation thérapeutique (2) pour optimiser la stratégie thérapeutique et (3) pour dépister des lésions artérielles potentiellement dangereuses.

La discussion sera limitée à trois examens : l’ECG d’effort, l’exploration artérielle par échographie-Doppler et le score calcique. La discussion est ici focalisée sur le dépistage d’un patient asymptomatique. Un ECG de base est un examen nécessaire chez les adultes avec HF essentiellement pour disposer d’une référence.

Dans une population asymptomatique, l’AHA/ACC ont établi des recommandations publiées en 1997, mises à jour en 2002 [59]. Pour l’ECG d’effort il est apparu au groupe que l’indication devait suivre celle des recommandations cardiologiques dans la population générale et proposer un examen :

1.
en priorité en cas de symptômes mêmes atypiques ;
2.
avant reprise d’une activité physique surtout si intense ;
3.
en cas de métier ou occupation à risque personnel ou pour autrui ;
4.
en cas de haut risque lié à l’âge supérieur à 40ans en particulier chez un sujet qui n’a pas été traité de façon satisfaisante ou avec au moins un autre facteur de risque.

Toutes ces indications, par analogie aux recommandations existantes, sont de classe II (condition où il existe des différences d’opinion et peu d’évidence).

La répétition des épreuves d’effort à intervalle régulier est une pratique fréquente mais non validée. Seul le suivi de cohortes peut permettre de répondre à des questions essentielles comme la fréquence des examens positifs dans cette population. Un des éléments clé justifiant la pratique d’une ECG d’effort est effectivement la fréquence de la pathologie ischémique (probabilité pré-test) qui détermine le nombre de faux négatif et faux positif avec leur risque d’escalade dans les examens pratiqués incluant une coronarographie inutile.

La pratique d’un écho-Doppler de dépistage ne présente pas de risque de faux positif et faux négatif et le risque pour le patient est encore plus faible que celui de l’épreuve d’effort. L’artère carotide est l’artère la plus accessible à l’exploration non invasive comme l’examen ultrasonographique, mais l’examen peut bien entendu inclure l’ensemble de l’arbre artériel. Cette exploration est, aujourd’hui, l’une des plus performantes et des moins onéreuses et peut être très riche d’enseignements pour le clinicien. En effet, l’exploration de la carotide est un puissant outil de prédiction du risque, non seulement d’accident vasculaire cérébral, mais aussi coronaire [60]. La carotide est ainsi le miroir, facilement accessible par l’exploration non invasive, des atteintes coronaires et des artères des membres inférieurs, et donc du lit vasculaire d’un individu. L’exploration de la carotide est aussi un bon outil d’éducation thérapeutique. Les résultats permettent de faire comprendre au patient les enjeux de la prévention et la réalité du risque associé aux anomalies lipidiques.

L’exploration de la carotide peut aussi devenir un outil de la stratégie thérapeutique, par exemple pour le dépistage d’une coronaropathie latente chez des patients à haut risque. L’échographie peut ainsi d’emblée identifier le patient à haut risque s’il a une sténose supérieure à 50 %.

L’exploration peut comprendre : (1) la mesure de l’épaisseur intima-média, (2) la détection d’une plaque d’athérosclérose et son évaluation en pourcentage de sténose, (3) la mesure d’un flux sanguin par Doppler et enfin, (4) l’évaluation de la qualité des plaques.

En règle générale, on considère qu’une valeur de EIM-C au-delà de 0,9 mm ou une augmentation de plus de 50 % de l’EIM par comparaison aux parties adjacentes reflète la présence d’athérosclérose (la définition classique de la plaque étant une saillie supérieure à 1,5 mm). En l’absence de technique informatique standardisée, il peut y avoir des différences significatives rendant l’utilisation de la technique discutable à l’échelon de l’individu [60].

La pratique du score calcique peut se discuter comme dépistage d’athérosclérose infraclinique chez les patients avec hypercholestérolémie familiale. Il existe toutefois peu d’études spécifiques à cette catégorie de population. Certaine études ont été réalisées dans la forme homozygote mais cette forme est rare et prise en charge par des structures très spécialisées [61, 62]. Dans la forme hétérozygote plus fréquente, il a été montré dans une population de 101 sujets asymptomatiques âgés en moyenne de 53ans, traités de longue date par statine (dix ans), que le score calcique était plus élevé que dans une population contrôle ayant des douleurs thoraciques non angineuses (et pas d’hypercholestérolémie familiale) [63]. Par ailleurs, toujours sur des petites cohortes, il a été montré que les autres facteurs de risque étaient corrélés à un score calcique plus élevé [64, 65]. On ne dispose toutefois pas d’étude permettant d’évaluer la prévalence d’un score élevé et l’âge où cette prévalence pourrait justifier un dépistage.

En pratique cette méthode reste en France d’accessibilité réduite et d’autres études sont nécessaires pour bien situer sa place dans le contexte de l’hypercholestérolémie familiale.

Quand demander un premier examen de la carotide ?

Il n’existe pas de consensus donnant clairement les indications à réaliser un examen de la carotide chez un patient avec HF.

Il est possible de distinguer trois situations :

1.
une indication péremptoire à réaliser l’examen chez un patient ayant fait un accident ischémique cérébral transitoire ou constitué, ou encore présentant un souffle carotidien ;
2.
une indication souhaitable chez les sujets de plus de 40ans surtout si le traitement par statine n’a pas été optimal ou s’il existe des facteurs de risque associés ;
3.
une indication possible chez un patient adulte pour avoir un examen de référence et pour aider à le convaincre du bien-fondé du traitement.

Traitement des patients avec HF hétérozygote

La prise en charge thérapeutique des HF de l’enfant ayant fait l’objet de recommandations récentes conjointes de la NSFA et de la Société française de pédiatrie [4], ce document n’envisagera que la stratégie thérapeutique chez l’adulte. À noter que les recommandations de l’Afssaps publiées en 2005 pour la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques excluent de leur champ d’application l’hypercholestérolémie familiale [1].

Mesures hygiénodiététiques

Les mesures hygiénodiététiques sont un aspect important du traitement de l’HF chez l’adulte et doivent toujours être instituées, même si celles-ci sont insuffisantes pour atteindre les objectifs souhaités sur le LDL-C. La réduction du LDL-C obtenue par les mesures diététiques et d’hygiène de vie est variable, dépendante à la fois des habitudes alimentaires initiales du patient, de l’observance à ces mesures diététiques et d’éléments génétiques. En général une diminution de l’ordre de 10 à 15 % peut être obtenue chez la plupart des individus [66, 67].

Comme pour la prise en charge d’une hypercholestérolémie non familiale, les mesures hygiénodiététiques à recommander sont [3] :

une réduction des apports de graisses (<35 % de l’apport énergétique total) ;
avec essentiellement réduction de l’apport en acides gras saturés (<7 % des apports énergétiques) ;
et également réduction du cholestérol alimentaire (<300 mg/jour).

De plus, pour les patients avec HF, il est recommandé d’incorporer dans l’alimentation un apport de stérols ou stanols végétaux de l’ordre de 2 g/jour, ainsi que des fibres solubles (10 à 20 g/jour), ces deux approches diminuant l’absorption intestinale du cholestérol [68, 69].

De plus, il faudra encourager les patients avec HF à maintenir un poids corporel satisfaisant grâce à une activité physique régulière et des apports énergétiques totaux appropriés. Chez un patient avec HF en excès de poids ou obèse, le bénéfice même modeste de la perte de poids sur les paramètres lipidiques n’est pas à négliger : chaque kilogramme perdu permet de réduire en moyenne le LDL-C d’environ 0,08 g/L [70].

Un accent particulier doit être porté sur le tabagisme en raison du haut risque cardiovasculaire de cette population avec HF hétérozygote. Un tabagisme associé est un facteur de risque additionnel majeur dans cette population et une aide à l’arrêt du tabagisme, lorsqu’il existe, doit être proposée.

Les modifications hygiénodiététiques ne doivent pas être interrompues chez les patients avec HF traités médicalement, les effets sur la réduction du LDL-C étant directement additionnels à ceux obtenus par le traitement médicamenteux, en particulier par statine, et des bénéfices cardiovasculaires indépendants de la cholestérolémie pouvant être escomptés [71, 72, 73].

Traitement médicamenteux

Après confirmation du diagnostic de HF et exclusion d’une cause secondaire d’hypercholestérolémie, un traitement par statine doit être initié chez tout sujet ayant une HF hétérozygote. La sévérité de l’hypercholestérolémie chez ces patients requiert le plus souvent l’utilisation des statines les plus puissantes (atorvastatine, rosuvastatine et simvastatine) [6, 27, 74, 75]. Les statines moins puissantes, comme la fluvastatine et la pravastatine, sont le plus souvent insuffisantes comme traitement pour un adulte avec HF hétérozygote. Les statines inhibent la 3-hydroxyl-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-Co réductase), enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol. La réduction de la synthèse hépatique du cholestérol induit une augmentation du nombre des LDL-récepteurs hépatiques et par voie de conséquence une réduction des taux de LDL-C circulants. Comme les sujets avec HF hétérozygote ont 50 % de leur LDL récepteurs fonctionnels, ces patients ont classiquement une excellente réponse au traitement. Avec les statines les plus puissantes aux doses maximums, des réductions du LDL-C pouvant aller jusqu’à 50 à 60 % ont pu être obtenues chez des patients avec hypercholestérolémie (pas nécessairement avec HF) [76, 77, 78]. Les statines sont le plus souvent bien tolérées, avec un excellent profil de sécurité d’emploi [79, 80]. Les effets secondaires potentiels des statines chez les patients avec HF hétérozygote sont les mêmes que chez les autres patients avec hypercholestérolémie, en particulier au niveau du risque d’élévation des enzymes hépatiques (transaminases) et des effets secondaires musculaires avec ou non élévation des CPK. Le risque d’effets secondaires musculaires peut être plus faible avec des statines moins puissantes comme la fluvastatine et la pravastatine [80]. Mais ces statines ne sont pas le traitement de choix pour les patients avec HF hétérozygote en raison de leur effet plus modeste d’abaissement du LDL-C [76, 77].

Lorsqu’un patient ne tolère pas un traitement par une statine, les alternatives possibles sont tout d’abord d’utiliser une autre statine, puis si nécessaire de prendre le traitement en alternatif (un jour sur deux, ou trois fois par semaine) en utilisant une statine à demi-vie longue (atorvastatine ou simvastatine), ou d’utiliser une faible dose en association avec d’autres agents abaissant le LDL-C.

Les autres possibilités thérapeutiques à considérer en cas d’intolérance totale aux statines sont l’utilisation de l’ézétimibe (inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol), d’une résine séquestrante des acides biliaires (colestyramine) ou de l’acide nicotinique [27, 75]. L’ézétimibe inhibe de façon spécifique l’absorption du cholestérol intestinal en bloquant l’internalisation du transporteur NPC1L1 induite par des stérols [81]. En monothérapie, l’ézétimibe à la dose fixe de 10 mg par jour baisse en moyenne le LDL-C de l’ordre de 19 % [82]. Les résines séquestrantes des acides biliaires diminuent le LDL-C de façon dose-dépendante de l’ordre de 10 à 30 % [74], mais les effets secondaires digestifs fréquents limitent souvent leur utilisation. L’acide nicotinique ou niacine permet de réduire le LDL-C de 12 % dans une méta-analyse d’essais randomisés avec parallèlement réduction des triglycérides, de la Lp (a) et augmentation du HDL-C [83]. Toutes ces monothérapies sont donc insuffisantes pour atteindre les objectifs recommandés chez les patients avec HF hétérozygote et des associations de ces divers agents seront nécessaires chez les patients intolérants aux statines.

Objectifs thérapeutiques

Compte tenu des niveaux très élevés de LDL-C sans traitement le plus souvent constatés chez un patient avec HF hétérozygote, il est difficile d’atteindre les objectifs thérapeutiques classiquement proposés pour les patients à haut risque cardiovasculaire. Les objectifs proposés chez les patients avec HF hétérozygote varient selon les recommandations [3, 16, 27, 74], mais il est de plus en plus proposé d’utiliser un traitement abaissant d’au moins 50 % le taux de LDL-C, les arguments pour atteindre cet objectif ayant été exposés précédemment. En termes de valeurs de LDL-C à atteindre, les objectifs diffèrent dans certaines recommandations selon la catégorie de risque (prévention primaire ou secondaire, facteurs de risque associés ou non) [74]. Dans les recommandations européennes récentes [3], l’objectif est d’atteindre un taux de LDL-C <2,5mmol/L (<1,0g/L). Cet objectif est certainement justifié chez des patients avec HF à plus haut risque. En prévention secondaire, des objectifs encore plus stricts comme un taux de LDL-C <1,8mmol/L (<0,70g//L) sont également suggérés [3], bien qu’atteindre un tel niveau soit très difficile chez les patients avec HF.

Il est proposé dans ces recommandations d’ajuster l’objectif en fonction de la catégorie de risque du patient comme indiqué dans le Tableau I. Dans ce tableau figurent en particulier les catégories de patients considérées à plus haut risque pour lesquels le traitement doit être ajusté au mieux pour essayer d’atteindre l’objectif LDL-C<1,00 g/L.

Cet objectif thérapeutique (LDL-C<1,00g/L) est difficile à atteindre en pratique courante chez ces patients [84]. Dans une étude hollandaise récente réalisée à partir de 1249 patients avec HF hétérozygote [85], seuls 21 % des patients avaient atteint l’objectif LDL-C<1,00 g/L et 47 % des patients avaient atteint l’objectif de réduction du LDL-C d’au moins 50 %. Pour cette raison, il convient de privilégier les statines les plus efficaces en termes d’abaissement du LDL-C (atorvastatine et rosuvastatine) et d’essayer d’utiliser la dose maximale tolérée [85]. L’utilisation de ces doses maximales tolérées reste très insuffisante en pratique quotidienne. Dans une cohorte espagnole de patients avec HF, moins de 30 % de ces patients étaient traités par des doses maximums de statine [8]. Toutefois, même aux doses maximales, de nombreux patients n’atteignent pas l’objectif LDL-C<1,00 g/L [78, 84, 86], justifiant l’utilisation d’associations thérapeutiques.

Pour un adulte avec HF hétérozygote non à l’objectif LDL-C sous statine, l’association avec l’ézétimibe est recommandée, association qui induit une réduction complémentaire du LDL-C de 20 à 30 % selon les études [87]. L’ézétimibe est le traitement utilisé en priorité en association avec une statine en raison de sa bonne tolérance et de sa facilité d’emploi. Toutefois, dans des formes sévères d’HF hétérozygotes, cette bithérapie est encore insuffisante pour atteindre l’objectif LDL-C <1,00g/L. Ainsi dans une étude évaluant atorvastatine 40 mg en association avec ézétimibe 10 mg, dans le groupe des 362 patients avec HF hétérozygote sévère, seuls 17 % des patients avaient atteint cet objectif [86]. De ce fait, des trithérapies sont parfois nécessaires pour traiter un patient avec HF hétérozygote. Peu d’études ont évalué le bénéfice de trithérapies dans cette catégorie de patients. Les associations recommandées sont soit statine+ézétimibe+résine, soit statine+ézétimibe+acide nicotinique. Un essai récent a précisé le bénéfice complémentaire de l’ajout du colesevelam (résine non disponible en France) chez des patients avec HF hétérozygote traités par statine et ézétimibe [88].

Les difficultés pour atteindre les taux souhaitables de LDL-C chez des patients avec HF hétérozygote, et tout particulièrement en prévention secondaire, justifient le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces catégories de patients et dans certains cas, le recours à des LDL-aphérèses.

Place des LDL-aphérèses dans le traitement de l’HF

Chez certains patients atteints d’HF hétérozygote, la concentration de LDL-C peut rester élevée sous traitement diététique et médicamenteux maximum en raison :

1.
d’un niveau de LDL-C de base très élevé ;
2.
de la limitation de l’utilisation de traitement ou des fortes doses du fait d’une intolérance ;
3.
d’une véritable résistance thérapeutique.

Après avoir raisonnablement éliminé la possibilité d’une inobservance thérapeutique ou d’une cause secondaire aggravante, un traitement par LDL-aphérèse peut être proposé.

Il n’existe aucune donnée d’étude permettant de déterminer un seuil d’intervention précis justifiant une indication de LDL-aphérèse. Les recommandations sont donc un « avis d’expert », sans niveau de preuve élevé et de ce fait, les recommandations sont variables d’un pays à l’autre [74, 75, 89, 90]. L’indication tient compte des contraintes du traitement pour les patients (1/2 journée à l’hôpital avec une fréquence d’une fois par semaine à une fois toutes les trois semaines) et de son coût mis en balance avec le risque artériel d’une hypercholestérolémie sévère non contrôlée. Ce compromis tient compte aussi de l’âge du patient et de ses éventuelles comorbidités.

Thomson [89] a proposé dans les dernières recommandations de Grande-Bretagne trois indications :

1.
les patients avec HF homozygote (Section « Situations particulières ») ;
2.
les patients en prévention secondaire avec LDL-C>2,00 g/L (5,2mmol/L) ou avec une diminution de moins de 40 % du LDL-C sous traitement médicamenteux optimal ;
3.
les patients avec maladie coronaire évolutive qui ont un taux de Lp (a) >60mg/dL et un LDL-C>1,25 g/L sous traitement médicamenteux maximal.

Les dernières recommandations américaines [75] proposent comme candidats à la LDL-aphérèse :

1.
les patients HF homozygotes avec LDL-C3,00 g/L ;
2.
les patients HF hétérozygotes avec LDL-C3,00 g/L et au maximum 1 facteur de risque associé ;
3.
les patients HF hétérozygotes avec LDL-C>2,00 g/L et à haut risque en raison d’au moins 2 facteurs de risque associés ou Lp (a)50 mg/dL ;
4.
les patients HF hétérozygotes avec LDL-C1,60 g/L et à très haut risque cardiovasculaire (atteinte coronarienne prouvée, autres maladies cardiovasculaires, ou diabète).

En dehors des HF homozygotes, il paraît licite de recommander de traiter les sujets avec LDL-C >2,00g/L en prévention secondaire sous traitement oral maximal et les sujets avec LDL-C>3,00 g/L en prévention primaire sous traitement oral maximal. De tels niveaux de LDL-C sous traitement correspondent pratiquement toujours à une HF hétérozygote. Les autres indications sont à discuter au cas par cas avec une décision qui devrait toujours être prise au sein d’une équipe pluridisciplinaire comportant un lipidologue, un cardiologue et un spécialiste des LDL-aphérèses [89, 91].

Il existe plusieurs techniques d’épuration de cholestérol, qu’il s’agisse de l’échange plasmatique ou de la LDL-aphérèse. En général, on sépare le plasma du sang total avant de le traiter, mais parfois on épure directement le sang total. Différents principes sont utilisés pour extraire le cholestérol plasmatique : (1) les procédés d’extraction par affinité immunologique (immuno-épuration par anticorps anti-LDL), (2) les procédés de soustraction par affinité non immunologique (dextran sulfate cellulose, gel de polyacrylate, agarose-héparine, précipitation des LDL sur héparine à pH acide), (3) les procédés physiques (double filtration ou cascade). Le coût d’une séance de LDL-aphérèse varie selon la technique utilisée : plus l’épuration des lipoprotéines athérogènes est sélective et spécifique, plus la technique est sophistiquée et onéreuse. Globalement, il n’existe pas de justification pour considérer qu’une technique est nettement supérieure à l’autre. Toutes ont en effet des avantages et des inconvénients. Elles ont de toute façon supplanté la technique des plasmaphérèses non spécifiques qui entraînent de nombreux effets secondaires (en particulier infectieux).

L’efficacité des LDL-aphérèses sur les paramètres lipidiques est bien démontrée [90, 92] : la diminution des lipoprotéines contenant l’apoB (LDL, Lp (a) en particulier) est d’environ 60 %. Un traitement concomitant par statine augmente l’efficacité des LDL-aphérèses [93, 94].

Plusieurs études cliniques ont confirmé le bénéfice des LDL-aphérèses pour prévenir ou ralentir la progression des lésions d’athérosclérose [95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102]. D’autres effets favorables des LDL-aphérèses ont été décrits comme une amélioration de la dysfonction endothéliale [103], de la vasodilatation coronaire ou de la perfusion myocardique [104, 105, 106]. Dans une revue récente, Thompson rapporte une diminution des événements cardiovasculaires chez les patients en LDL-aphérèses [95], mais ce résultat est difficile à interpréter car la plupart des études ne sont pas randomisées.

Situations particulières
L’HF homozygote

L’HF homozygote est une maladie rare touchant environ un individu sur un million [107]. Elle est mortelle avant l’âge de 20ans en l’absence de traitement. Elle est caractérisée cliniquement par la présence de dépôts cutanés de cholestérol qui permettent de faire le diagnostic dans les premières années de la vie. Ils comprennent des xanthélasmas qui peuvent devenir très envahissants, siégeant sur tout le pourtour de l’œil. Les xanthomes plans cutanés (d’aspect jaune orangé) sont spécifiques de la forme homozygote de cette hypercholestérolémie. Ils sont particulièrement visibles au niveau des fesses, des plis des articulations et leur apparition est d’autant plus précoce que l’hypercholestérolémie est sévère. Ils peuvent former de véritables nappes de plusieurs centimètres carrés. Enfin ils peuvent être réversibles avec le traitement par LDL-aphérèses. Les xanthomes tubéreux sont aussi très caractéristiques. La cholestérolémie totale est en général comprise entre 6 et 15 g/L. Il existe habituellement une hypoHDLémie associée. Les concentrations de triglycérides sont normales. L’hypercholestérolémie homozygote est le plus souvent due à une mutation homozygote du gène LDLR (plus souvent en cas de mariage consanguin) ou à deux mutations hétérozygotes du gène LDLR .

La prise en charge de l’hypercholestérolémie est justifiée par le risque artériel [62, 107]. L’atteinte est presque exclusivement cardiaque et anatomiquement caractérisée par un véritable envahissement de la racine de l’aorte par des dépôts de cholestérol réalisant une sténose supra valvulaire souvent calcifiée et rapidement évolutive [108]. Cette athérosclérose véritablement maligne peut englober les ostias coronaires. Le risque est la mort subite par infarctus massif. La gravité du pronostic impose le traitement par LDL-aphérèse. En France, la sévérité et la précocité des complications semblent sous estimées puisque des enfants sont encore suivis et traités classiquement sans LDL-aphérèse conduisant à des accidents graves et pour certains à une greffe cardiaque qui aurait pu être évitée par un traitement bien conduit en milieu spécialisé.

En association aux LDL-aphérèses, les statines ont montré une efficacité [109, 110]. Les deux statines les plus puissantes (atorvastatine et rosuvastatine) ont une indication spécifique dans cette forme et doivent être utilisées à fortes doses. Par exemple, l’atorvastatine à la posologie maximale de 80 mg entraîne une baisse complémentaire de 19 % du LDL-C [110]. L’ézétimibe est aussi efficace dans cette indication avec une baisse de près de 20 % du LDL-C en addition aux statines [111]. La combinaison statine et ézétimibe ne permet toutefois pas d’espacer les séances d’aphérèses mais améliore les résultats globaux. Ce traitement médicamenteux a d’ailleurs permis de réduire significativement la morbi-mortalité cardiovasculaire dans une étude rétrospective récente [112].

La technique des LDL-aphérèses permet une épuration plus ou moins sélective des LDL. Elle a transformé le pronostic de la maladie en augmentant considérablement l’espérance de vie. L’hypercholestérolémie homozygote représente donc une indication indiscutable de la technique et aucune étude randomisée ne serait éthiquement possible à conduire. Il persiste toutefois des interrogations importantes sur l’âge idéal de début et l’objectif thérapeutique à atteindre en termes de LDL-C. Compte tenu de la rareté des cas, la décision thérapeutique est le plus souvent prise au cas par cas avec un compromis entre la faisabilité (incluant les souhaits du patient) et l’objectif idéal fixé en fonction de l’état artériel. En pratique, la LDL-aphérèse pourra être effectuée dès l’âge où le volume sanguin permet la réalisation de la circulation extracorporelle [113].

La transplantation hépatique est une alternative thérapeutique. Cependant, la greffe de foie est grevée d’une morbidité et d’une mortalité non négligeables liées au geste chirurgical lui-même ou aux complications vasculaires et biliaires parfois irréversibles. Les perspectives thérapeutiques sont la thérapie génique et l’addition de nouvelles thérapeutiques médicamenteuses comme les molécules antisens de l’apoB diminuant la synthèse des lipoprotéines athérogènes [114] ou les inhibiteurs de la « microsomal triglyceride transfer protein » [115].

La prise en charge thérapeutique de l’hypercholestérolémie homozygote, du fait de sa rareté, de sa spécificité et de son pronostic grave, ne se conçoit que dans des services très spécialisés.

HF et contraception

La demande de contraception chez une patiente traitée pour une hypercholestérolémie familiale doit être l’occasion d’évoquer le risque potentiel lié au maintien du traitement en cas de grossesse. C’est également un moment important pour rediscuter le contrôle des autres facteurs de risque et en particulier obtenir l’arrêt d’une consommation de tabac.

Pour les femmes traitées et correctement contrôlées, toutes les contraceptions orales ou hormonales peuvent être envisagées. Il n’y a pas d’indication préférentielle à utiliser les microprogestatifs. Les estroprogestatifs ne sont pas contre-indiqués, sous réserve de vérifier l’évolution des paramètres biologiques lipidiques, de modifier le traitement hypolipémiant le cas échéant et de se situer en prévention primaire.

Il est cependant important d’insister sur le risque ischémique, même mineur, lié aux estroprogestatifs et de ce fait, le recours à d’autres méthodes contraceptives (dispositif intra-utérin par exemple) doit être systématiquement discuté.

HF et grossesse

Il n’y a pas de contre-indication pour une grossesse chez la majorité des femmes présentant une HF. Cependant, quelques conseils doivent être apportés [116].

Dans la population générale, les concentrations de LDL-C maternelles augmentent approximativement de 30 à 50 % durant la grossesse [117, 118]. Chez les femmes avec HF hétérozygote, cette augmentation liée au statut hormonal associée à la nécessité de stopper les traitements peut faire discuter une augmentation du risque cardiovasculaire. Une étude a précisé l’évolution des niveaux de cholestérol chez des femmes avec HF durant la grossesse, avec comparaison à l’évolution des paramètres lipidiques observés dans une population de femmes normo-cholestérolémiques enceintes [119]. Dans les deux groupes, les augmentations relatives des paramètres lipidiques cholestérol total, LDL-C et triglycérides sont similaires, mais l’augmentation absolue du LDL-C est plus importante dans le groupe avec HF (en moyenne 2,60 g/L avant grossesse et 3,30 g/L entre les semaines 17 et 36 de grossesse). Il n’est pas connu si cette augmentation des taux plasmatiques durant la grossesse induit une augmentation significative du risque d’athérosclérose pour la mère avec HF. Il a été rapporté toutefois un cas d’augmentation significative de l’EIM carotidienne durant la grossesse d’une femme avec HF [120].

Compte tenu de ces éléments, les recommandations usuelles sont les suivantes [75, 116] :

pour les patientes avec HF hétérozygote, il est important de préciser le statut du futur père de l’enfant. S’il présente en effet également une hypercholestérolémie familiale, le risque d’anomalie homozygote devient alors majeur et un conseil génétique adapté doit être proposé ;
s’il n’y a pas d’hypercholestérolémie dans la famille du père, une grossesse ne pose pas de problème, mais en indiquant qu’il est souhaitable d’interrompre le traitement par statine au moins trois mois avant le début de la conception. L’arrêt du traitement est également valable en cas de prise d’ézétimibe ou de niacine puisque les hypolipémiants à l’exception des résines sont contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement ;
quand la grossesse débute alors que la patiente est toujours traitée par statine ou par un autre hypolipémiant, il est nécessaire d’interrompre le traitement immédiatement et préférable d’adresser la patiente à un obstétricien pour une surveillance rapprochée du fœtus ;
il n’y a pas d’utilité à pratiquer régulièrement des contrôles biologiques durant la grossesse, puisque ces bilans seront aggravés par rapport à la situation antérieure, du fait de la grossesse. En règle générale, le bilan revient à son état de préconception de trois à six mois après l’accouchement ;
la reprise du traitement par statine peut être envisagée après l’accouchement, mais ne doit être débutée qu’après la fin de l’allaitement. Durant la lactation, les régimes doivent être utilisés en priorité, voire l’utilisation d’une résine si nécessaire ;
dans la situation rare d’une femme avec HF hétérozygote et maladie coronaire ou d’une femme avec HF homozygote désirant une grossesse, une discussion particulière doit avoir lieu avec la patiente pour préciser les risques et un avis cardiologique est souhaitable. Un traitement par LDL-aphérèses peut être envisagé durant la grossesse dans ces situations exceptionnelles. Bien qu’aucune recommandation spécifique n’existe à ce niveau, quelques cas rapportés dans la littérature fournissent des arguments en faveur de la sécurité de la LDL-aphérèse chez une femme enceinte avec HF [121].

Conclusion

L’HF hétérozygote est une maladie génétique fréquente qui, non traitée ou mal traitée, est associée à un risque majeur de maladies cardiovasculaires athéromateuses.

À l’inverse, un diagnostic précoce et un traitement adapté de l’HF hétérozygote permettent d’obtenir une espérance de vie comparable à la population générale. Il est de ce fait indispensable de dépister tôt ces patients et de les traiter de façon adéquate, essentiellement par une statine associée aux mesures hygiénodiététiques.

Pour les patients avec HF hétérozygote à haut risque, l’objectif du traitement médicamenteux est de réduire le taux de LDL-C en dessous de 1,0 g/L. Pour atteindre cet objectif, outre de fortes doses de statines puissantes, des associations médicamenteuses sont souvent utiles.

Une faible proportion de patients avec HF hétérozygote est à très haut risque ou difficile à traiter. Pour ces patients, il est recommandé d’avoir un avis spécialisé.

L’HF homozygote est une situation particulière à très haut risque dont le traitement ne peut s’envisager qu’en milieu spécialisé.

Déclaration d’intérêts

M. Farnier déclare avoir eu des contrats de recherche et/ou d’investigateur et/ou de consultant et/ou de conférencier avec les firmes suivantes : Abbot, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Genzyme, Kowa, Lilly, Merck and Co, Merck-Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, Sanofi-Aventis et SMB.

E. Bruckert déclare avoir eu des contrats de recherche et/ou d’investigateur et/ou de consultant et/ou de conférencier avec les firmes suivantes : Abbot, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Genzyme, Lilly, Merck and Co, Merck-Schering-Plough, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Genfit et AMT.

C. Boileau déclare avoir eu des contrats de recherche et/ou de conférencier avec les firmes suivantes : AstraZeneca, Pfizer, Sanofi-Aventis.

M. Krempf déclare avoir eu des contrats de recherche et/ou d’investigateur et/ou de consultant et/ou de conférencier avec les firmes suivantes : Abbot, AstraZeneca, Bayer pharma, Boehringer-Ingelheim, Bristol Meyer Squibb, Kowa, Lilly, Merck et Co, Merck-Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis et NovoNordisk.


Annexe 1. Critères diagnostiques du registre UK Simon Broome

Éléments du diagnostic

A.
Taux de CT*>2,90g/L (adulte) ou >2,60 g/L (<16ans) ou de LDL-C>1,90 g/L (adulte) ou >1,55g/L (<16ans)
B.
Présence de xanthomes tendineux chez le patient ou un parent du premier degré (parents, fratries ou enfants) ou du second degré (grands-parents, oncles ou tantes)
C.
Mutations génétiques identifiées (gène LDLR ou ApoB ou PCSK9 )
D.
Histoires familiales d’IDM* avant 50ans chez un parent du second degré ou avant 60ans chez un parent du premier degré
E.
Histoires familiales d’élévation du CT >2,90g/L chez un adulte du premier ou second degré, ou >2,60 g/L chez un enfant de moins de 16ans

Diagnostic certain si :

A et B, ou C

Diagnostic probable si :

A et D
ou A et E

*CT : Cholestérol total ; IDM : infarctus du myocarde.


Annexe 2. Critères du network de la Dutch Lipid Clinic



Critères pour établir un score(à chaque critère correspond un nombre de points) Points  
 
Antécédents familiaux   
Parent au premier degré avec maladie coronarienne ou vasculaire prématurées (homme <55ans, femme <60ans)  
Parent au premier degré avec LDL-C > 95° percentile  
Parent au premier degré avec xanthomes tendineux et/ou arc cornéen  
Enfant <18ans avec LDL-C > 95° percentile  
 
Antécédents personnels   
Maladie coronaire prématurée (homme <55ans, femmes < 60ans)  
Artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou cérébrale prématurée  
 
Signes cliniques   
Xanthomes tendineux  
Arc cornéen avant 45 ans  
 
Données biologiques   
LDL-cholestérol >3,30 g/L (>8,5mmol/L) 
LDL-cholestérol 2,50–3,29g/L (6,5–8,4mmol/L) 
LDL-cholestérol 1,90–2,49g/L (5,0–6,4mmol/L) 
LDL-cholestérol 1,55–1,89g/L (4,0–4,9mmol/L) 
 
Analyses ADN   
Mutations génétiques identifiées  



Diagnostic   
 Certain si score
 Probable si score6–7 
 Possible si score3–5 


Annexe 3. Coordonnées des laboratoires français réalisant le diagnostic moléculaire des hypercholestérolémies héréditaires

Laboratoire de biochimie et de génétique moléculaire, Dr Jean-Pierre Rabès, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 91104 Boulogne cedex.
UF dyslipidémies-cardiologie, Dr Agnès Sassolas, CBE, groupement hospitalier EST, avenue Doyen-Lépine, 69677 Lyon-Bron cedex 07.
Laboratoire de biochimie/biologie moléculaire, centre de biologie-pathologie, Dr Pascale Benlian, CHRU de Lille, avenue du Professeur-J.-Leclerc, 59000 Lille.
Centre de génétique moléculaire et chromosomique, Dr Alain Carrié, UH endocrinologie moléculaire, groupement hospitalier Pitié-Salpêtrière, bâtiment 6 Lapeyronie, secteur Pitié, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris.


 Le texte des recommandations a été rédigé par les auteurs après une analyse de la littérature sur la base « pubmed » en utilisant les mots clés « familial hypercholesterolemia, genetic dyslipidemia ». Chaque auteur a été chargé de rédiger une partie du texte qui a fait ensuite l’objet d’une relecture globale pour vérifier la forme et corriger la forme et les imprécisions. Le texte finalisé a été soumis à une relecture critique par tous les membres du conseil d’administration de la société (NSFA) et par un groupe de cinq experts indépendants et non adhérents.

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