Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 26, N° 2  - février 2002
pp. 162-170
Doi : GCB-02-2002-26-2-0399-8320-101019-ART8
La réponse inflammatoire gastrique dans l'infection par Helicobacter pylori
 

Dominique Lamarque [1], Jeanne Tran Van Nhieu [2], Maxime Bréban [3], Jean-Charles Delchier [1]
[1]  Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM U.99) et Service d'Hépatologie et de Gastroentérologie, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Université Paris XII, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil
[2]  Département de Pathologie, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Université Paris XII, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil
[3]  Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM U477) et Institut de Rhumatologie, Hôpital Cochin, AP-HP, Université René Descartes, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris.

Tirés à part : D. LAMARQUE [1]

[1]  INSERM U.99, Hôpital Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal De Lattre de Tassigny, 94010 Créteil, France. E-mail :

L'infection à Helicobacter pylori ( H. pylori ) est particulière à de nombreux égards. La bactérie, qui a un tropisme électif pour l'estomac, entraîne constamment une inflammation de la muqueuse et surtout n'est généralement pas éliminée par les mécanismes de défense immunitaire. De plus, la réponse immunitaire à l'infection entraîne des lésions variables qui vont de la simple gastrite chronique au cancer ou au lymphome gastrique. Ceci fait évoquer la possibilité d'une variabilité intra-souche de la pathogénicité bactérienne et/ou une variabilité de la réponse immunitaire de l'hôte. Le but de cette mise au point est d'une part de préciser les facteurs qui provoquent et entretiennent l'inflammation de la muqueuse gastrique dans l'infection par H. pylori et d'autre part les conséquences de l'infection chronique sur la morphologie de l'épithélium et la physiologie gastrique.

Mécanismes d'activation du système immunitaire par H. pylori

Les mécanismes d'activation du système inflammatoire par H. pylori sont mal connus. La bactérie n'est pas invasive et n'est pas susceptible de pénétrer dans les cellules. De ce fait, le recrutement et l'activation de cellules inflammatoires découlent du contact direct entre H. pylori et la cellule épithéliale ou de la sécrétion de toxines susceptibles de pénétrer dans la cellule ou dans le chorion de la muqueuse gastrique. Ce paragraphe décrit l'activation du processus inflammatoire selon un schéma chronologique abordant d'abord les facteurs d'initiation, que sont l'adhérence et la libération de toxines, puis ceux provoquant le recrutement et l'activation des cellules inflammatoires.

Les facteurs d'initiation de la réponse inflammatoire gastrique
L'adhérence de H. pylori à l'épithélium gastrique

Les récepteurs spécifiques permettant l'adhérence de H. pylori sur les cellules épithéliales in vivo restent à identifier. Les antigènes de groupe sanguin Lewis constitueraient des facteurs d'adhérence puisque des anticorps anti-Lewis inhibent, in vitro , la liaison de H. pylori avec la muqueuse gastrique [1]. Les terminaisons saccharidiques du lipopolysaccharide de H. pylori ont des homologies antigéniques avec les antigènes humains du groupe Lewis X et Y. L'expression par H. pylori de ces terminaisons est variable et, dans l'infection chronique, la bactérie exprime sélectivement les terminaisons présentes dans le mucus de l'hôte, ce qui suggère qu'un mimétisme antigénique pourrait jouer un rôle dans l'implantation de la bactérie [2].

Pour adhérer à la muqueuse gastrique, H. pylori nécessite une activation lymphocytaire locale avec production de cytokines et plus particulièrement d'interféron γ qui accroît l'expression des complexes d'histocompatibilité de classe II à la surface des cellules épithéliales. Ces complexes constituent des sites de fixation qui permettent à H. pylori d'adhérer à l'épithélium [3] [4] [5].

Les toxines bactériennes

Les toxines de H. pylori provoquent la réaction immunitaire soit directement soit en facilitant la diffusion dans le chorion de facteurs bactériens. Au contact de l'épithélium, H. pylori secrète des toxines qui peuvent être transloquées dans la cellule épithéliale. Les souches bactériennes ayant l'îlot de pathogénicité cag expriment un système de sécrétion de type IV qui transloque la protéine CagA [6] [7]. Dans la cellule, CagA est phosphorylée par une kinase cellulaire et provoque l'apparition de protusions à la surface des cellules et l'activation des facteurs transcriptionnels nuclear factor (NF) κB et AP-1 qui se fixent sur le promoteur du gène de l'interleukine (IL) 8 [8] [9]. D'autres toxines pourraient être transloquées dans la cellule épithéliale, telle que la protéine de choc bactérienne (Heat shock protein 60) qui a été décrite dans les cellules de volontaires infectés par H. pylori . Elle est associée à l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II et à la sévérité de l'infiltrat inflammatoire [10].

Par ailleurs, la toxine vacuolisante bactérienne vacA provoque des lésions épithéliales qui augmentent la perméabilité trans-épithéliale et permettent le passage d'antigène bactérien dans la muqueuse.

Le recrutement des cellules inflammatoires

L'interaction de la bactérie avec l'épithélium gastrique initie le recrutement de cellules inflammatoires dans la muqueuse. Il a été montré, d'une part, une augmentation des chimiokines IL-8, macrophage chemotactic protein (MCP)-1 et RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) dans la muqueuse gastrique des malades colonisés par H. pylori , et d'autre part, une induction de l'expression de MCP-1 dans une lignée de cellules épithéliales gastriques cultivées en présence de H. pylori [11].

L'IL-8 et des facteurs de migration des cellules mononucléées sont produits par les cellules épithéliales et endothéliales en culture en présence de protéines de H. pylori ou de la bactérie elle-même [12].

La production d'IL-8 par les cellules épithéliales gastriques requiert l'adhérence de H. pylori à ces cellules et la translocation de Cag A, qui n'est cependant pas constante. On a décrit également que l'expression du gène bactérien iceA1 était associée à la synthèse d'IL-8 [13]. Enfin, certaines souches semblent pouvoir induire l'expression de l'IL-8 par leur extrait aqueux [14] [15] [16]. Il reste à identifier le facteur soluble en cause puis à déterminer le pouvoir pathogène des souches qui le libèrent. Le rôle de l'IL-8 dans le recrutement des cellules inflammatoires est également évoqué par l'infestation de souris par des souches de H. pylori mutantes incapables d'induire l'expression d'IL-8. Les souris infectées par ces souches ont une inflammation modérée et temporaire, une résolution spontanée de l'activité inflammatoire étant observée douze semaines après la contamination. En comparaison, les souris infectées par la souche capable d'induire l'IL-8 ont une inflammation plus importante de la muqueuse gastrique et l'activité persiste après douze semaines. Cette inflammation est associée à l'expression du complexe d'histocompatibilité de classe II et à une augmentation du nombre de lymphocytes T [17]. L'expression d'IL-8 est directement liée à la présence de la bactérie comme en témoigne sa disparition rapide après éradication de H. pylori [18].

L'adhésion leucoplaquettaire à l'endothélium, qui est une des premières phases de l'inflammation, représente une étape importante de l'inflammation dans la muqueuse gastrique. Les facteurs d'adhésion sont les L-sélectine et ß 2-intégrines qui s'expriment sur les polynucléaires circulants et ICAM-1, VCAM-1 et P-sélectine qui s'expriment sur les cellules endothéliales. Ainsi, chez les souris infectées par H. pylori , le blocage spécifique des L- et P-sélectines permet la réversibilité de ce phénomène [19]. Une augmentation de l'expression des facteurs d'adhésion ICAM-1 et VCAM-1 a, de même, été notée dans la muqueuse gastrique des sujets infectés [20]. Un facteur soluble de H. pylori provoque l'expression de la L-sélectine et des ß 2-intégrines (CD11b et CD11c) à la surface des polynucléaires neutrophiles [21].

L'activation des cellules inflammatoires

Le lipopolysaccharide de H. pylori joue un rôle clef dans l'activation du système immunitaire. Ce lipopolysaccharide active les monocytes et la production d'IL-8 à travers la stimulation des récepteurs CD 14 [22]. H. pylori possède un lipopolysaccharide en partie synthétisé dans sa portion carbohydrate par une épimérase. Le gène gal-E de H. pylori , qui code pour cette épimérase, a été mis en évidence dans différentes souches bactériennes [23]et semble spécifique de H. pylori . Ce gène est trouvé plus fréquemment dans les souches isolées chez des malades ayant un ulcère duodénal (83 %) ou un cancer gastrique (79 %) que chez des malades ayant une gastrite (63 %), ce qui suggère que le lipopolysaccharide est un facteur de virulence de H. pylori .

D'autres facteurs bactériens tels que le facteur soluble HP-NAP ( H. pylori -neutrophil-activating protein) et la protéine membranaire Hp-MP1 ( H. pylori -membrane-associated antigenic protein) sont susceptibles d'activer directement les neutrophiles et les macrophages et de provoquer l'expression d'IL-1 et d'IL-8 [24] [25]. Enfin, l'uréase est capable d'activer directement et de manière dose-dépendante les macrophages de la lamina propria [26].

Les facteurs de la chronicité de la réponse inflammatoire à l'infection par H. pylori
Le rôle des lymphocytes

Le maintien de la réponse inflammatoire locale dépend des lymphocytes. Leur activation a été montrée par le transfert de splénocytes de malades infectés par H. pylori à des souris SCID immuno-déficientes. Ce transfert provoque une gastrite sévère en l'absence de bactéries alors que les souris SCID infectées ne présentent aucune réaction immunitaire [27]. L'activation des lymphocytes limite l'extension de la colonisation bactérienne. L'absence de cellules T immunocompétentes chez la souris transgénique s'accompagne d'une colonisation massive de la surface muqueuse par H. felis [28].

Le rôle des cytokines

Les cytokines interféron γ, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1ß et IL-12 ont été impliquées dans l'inflammation de la muqueuse gastrique infectée par H. pylori ( figure 1). Les cytokines les plus déterminantes dans cette inflammation sont identifiées par la mise en évidence de leurs facteurs transcriptionnels dans la muqueuse. Cette réponse détectée dans la muqueuse des sujets infectés par H. pylori est de type T helper (Th1), c'est-à-dire à médiation cellulaire, comme en témoigne la présence d'interféron γ, d'IL-18 et d'IL-12, [29] [30]et l'absence d'IL-4 [22] [31] [32]. Cette prédominance Th1 est confirmée par le rôle clef de l'interféron γ et du TNF-α dans l'apparition de la gastrite inflammatoire comme le montre l'absence d'inflammation chronique chez les souris dont le gène de l'interféron γ ou du TNF-α a été invalidé [33] [34]. Chez les souris sans interféron γ, la densité bactérienne est moindre suggérant que la réponse Th1 participe aussi à la persistance de l'infection. Chez l'homme, la réponse Th1 prédomine également. L'augmentation des ARN messagers de l'IL-12 est six fois plus importante que celle des ARN messagers de l'IL-10 produit par les leucocytes de malades infectés et mis en présence de H. pylori . La réponse inflammatoire de type Th1 prédomine dans l'infection à H. pylori plus particulièrement chez les malades ayant une maladie ulcéreuse gastroduodénale.

L'orientation de la réponse immunitaire locale vers la voie Th1 est très précoce comme en témoigne la prédominance des lymphocytes Th1 produisant de l'IL-2 et de l'interféron γ dans la muqueuse gastrique de singe rhésus une semaine après la contamination par H. pylori [35]. Dans ce modèle aigu d'infection, la bactérie persistait pendant les 12 semaines de suivi et la population de lymphocytes Th2 produisant de l'IL-4 et de l'IL-13 restait à son niveau basal.

L'expression des cytokines est secondaire à l'activation du facteur transcriptionnel NF-κB. La translocation de CagA dans la cellule épithéliale et même un sonicat de H. pylori peuvent induire l'activation de NFκB qui provoque l'expression du TNFα ou de l'IL-6 dans des lignées de cellules épithéliales gastriques [9] [14] [15] [36]. L'activation de NFκB participe également au maintien et à l'amplification de la réponse inflammatoire. NFκB est activé par le TNFα et les cytokines issues de l'incubation de lymphocytes humains avec une culture de H. pylori . Cette activation est inhibée par un anti-oxydant, ce qui suggère qu'elle est provoquée par des radicaux libres dérivés de l'oxygène.

Activation directe de la réponse cytokinique par H. pylori

H. pylori pourrait induire une inflammation muqueuse chronique sans coloniser la paroi de l'estomac par le biais d'une activation directe du système immunitaire.

Des cellules mononucléées isolées de sujets H. pylori négatifs sont activées en culture par le contact de H. pylori et produisent de l'interféron γ. En comparaison, la culture de ces cellules en présence d'une souche entéropathogène de E. coli n'induit aucune réponse cytokinique [37].

L'uréase bactérienne pourrait être un des facteurs du déclenchement direct de la réponse immunitaire. L'uréase a une activité chimiotactique attirant monocytes et neutrophiles dans le chorion [26]. Les expressions de TNF α, d'IL-1 et d'IL-6 sont dépendantes de l'uréase. Cette enzyme augmente également l'activité du récepteur de l'IL-2 et favorise l'expression des antigènes HLA-DR qui interviennent dans la réponse immunitaire cellulaire. Cependant la réponse immunitaire déclenchée par l'immunisation spécifique vis-à-vis de la sous-unité B de l'uréase n'est pas de type Th1 comme celle observée lors de l'infection par H. pylori . La spécificité de cette réponse a été précisée chez la souris BALBc infectée par H. felis et secondairement immunisée par la sous-unité B [38]. Trois semaines après immunisation, aucune souris ne paraissait plus infectée. In vitro , la sous-unité B de l'uréase stimulait la réponse proliférative des lymphocytes CD4 isolés de souris immunisées et non celle de lymphocytes isolés de souris témoins. Les lymphocytes des souris immunisées produisaient de l'IL-4 et de l'interféron γ. En comparaison, chez des souris infectées mais non immunisées, la réponse à la stimulation par la sous-unité B de l'uréase était faible et la libération d'interféron ne s'accompagnait pas de celle d'IL-4. Ces résultats montrent que l'immunisation des souris par la souche de l'unité B de l'uréase induit une réponse cellulaire de type Th2 caractérisée par la libération de l'IL-4 par les lymphocytes T CD4.

L'immunisation par l'uréase nécessite l'expression de complexes d'histocompatibilité de classe II. La protection vis-à-vis de l'infection a été comparée dans différents groupes de souris dont le génotype a été rendu déficient pour les groupes d'histocompatibilité de classe I, II ou ayant un déficit en lymphocytes B [39]. L'immunisation par l'uréase provoquait une protection vis-à-vis d'une contamination bactérienne dans tous les groupes de souris, excepté chez celles ayant une mutation pour les complexes de classe II. Dans ce groupe aucune réponse lymphocytaire T (CD4 ou CD8) ni humorale n'était mise en évidence. Dans le groupe sans lymphocytes B, il existait une infiltration par les lymphocytes T et aucune élévation des immunoglobulines A n'était observée. Il a été montré plus récemment que l'uréase, en se liant aux complexes de classe II et en activant les lymphocytes, avait les caractéristiques antigéniques d'un super antigène. Ce résultat montre que la protection contre l'infection à H. pylori requiert l'expression des complexes de classe II sur les cellules immunitaires et probablement également sur les cellules épithéliales.

H. pylori et plus particulièrement son lipopolysaccharide est capable d'activer directement le complément sérique sans présence d'anticorps spécifiques. Cependant de fortes concentrations de sérum sont nécessaires pour provoquer la lyse bactérienne et il est probable que ce mécanisme de défense intervienne surtout pour s'opposer à l'invasion de la muqueuse par la bactérie plutôt que pour limiter la croissance bactérienne [40].

Les facteurs de la variabilité de la réponse inflammatoire
Les facteurs dépendant de la réaction inflammatoire de l'hôte

L'effet modulateur de l'IL-10 et de l'IL-4, cytokines de la voie Th2, sur la réaction inflammatoire locale a été montrée chez les souris dont le gène de l'IL-10 ou de l'IL-4 était invalidé. La colonisation de l'estomac de ces souris par H. pylori provoque une infiltration inflammatoire sévère [41] [42]. Il pourrait en être de même chez l'homme, puisqu'une élévation de l'IL-10 a été décrite dans la muqueuse gastrique humaine infectée par H. pylori [43]. La vaccination semble orienter la réponse immunitaire vers le type Th2 par le biais de la production d'IL-10. La présence de cytokines de type Th2 est considérée comme nécessaire à la résolution de la réponse inflammatoire et à l'élimination de la bactérie [44]. La réponse Th2 est observée chez les animaux immunisés avec succès [38]. L'IL-4, autre cytokine de la voie Th2, exerce un effet modulateur de la réponse immunitaire car, comme pour l'IL-10, l'invalidation de son gène est associée à l'atténuation de la réaction inflammatoire [42].

L'intensité de l'inflammation gastrique dépend de facteurs héréditaires de l'hôte. Il a été montré que les souris de souches CBA dont l'estomac était colonisé par H. pylori ne développaient pas d'inflammation. En revanche, les souris de souches C57BL6 développaient une inflammation sévère. Les souris issues du croisement de ces deux souches ne développaient aucune inflammation lorsqu'elles étaient colonisées par H. pylori . Cette différence de niveau d'inflammation en fonction de la colonisation par H. pylori était parallèle à la balance des cytokines pro et anti-inflammatoires [45]. La faible intensité de l'inflammation observée chez les souris infectés de souches CBA était associée à une faible production d'interféron γ. En revanche, les souris de souches C57BL6 avaient une forte production d'interféron γ. Les souris issues du croisement des deux souches présentaient également une production élevée d'interféron γ qui n'était pas associée à une gastrite sévère. On trouvait dans cette souche une forte production d'IL-10 immunomodulatrice. Chez l'homme, certains génotypes de l'IL-10 détermineraient le risque de gastrite chronique et la gastrite serait plus sévère chez les sujets ayant un génotype de l'IL-1 associé à une forte production de cette interleukine [46] [47].

Les facteurs bactériens

La réponse cytokinique est variable selon les souches de H. pylori . En particulier, les souches possédant le gène de virulence cag induisent une expression plus importante d'IL-1, d'IL-6 et de TNFα que les souches ne le possédant pas [48] [49]. H. pylori serait capable de moduler la réponse cytokinique en modifiant l'expression de gènes de virulence comme cag . Ainsi il a été suggéré que certaines colonies de bactéries pourraient augmenter ou perdre l'expression de cag à l'issue de recombinaisons génomiques influencées par l'environnement de la bactérie. Ainsi, un volume de sécrétion acide trop élevé pour la survie de la bactérie pourrait être modulé par l'expression de CagA qui provoque la production d'IL-1ß qui a une action antisécrétoire [50] [51] [52]. Les recombinaisons génomiques de la bactérie jouent probablement un rôle très important dans l'implantation et le maintien de la bactérie en dépit de la réaction inflammatoire. H. pylori possède de multiples systèmes d'endonucléases et de méthyltransférases lui permettant de modifier son génome [53]. D'ailleurs, le gène iceA1 , exprimé quand la bactérie adhère à l'épithélium, code pour une endonucléase [13].

La chronicité de l'infection dépend de l'inhibition de la réaction inflammatoire par la bactérie. H. pylori inhibe sa destruction dans les phagosomes des cellules mononucléées où sa survie dépasse 24 heures. Cette protection est dépendante de la présence du système de sécrétion de type IV dont le rôle est probablement de transloquer des facteurs antiphagocytaires dans la cellule [54].

Rôle de la réponse immunitaire humorale locale

L'importance de la colonisation du mucus gastrique couvrant l'épithélium par H. pylori serait un facteur de variabilité de la réponse immunitaire humorale en fonction des sujets [55]. Chez l'homme, une réponse à immunoglobulines A accompagne l'infection chronique à H. pylori , sans pour autant permettre son élimination. La prévalence des anticorps de type immunoglobulines A dirigés contre H. pylori a été déterminée par Elisa dans le liquide gastrique de 65 malades ayant une dyspepsie [56]. Pour chacun, le statut de H. pylori était déterminé par culture, histologie et amplification génomique à partir du liquide gastrique et test à l'uréase. Les résultats montraient une augmentation des immunoglobulines A chez les malades infectés par la bactérie par rapport aux malades non infectés. Cependant, une élévation significative des immunoglobulines A dans le liquide gastrique par rapport aux témoins n'était trouvé que chez 18 des 44 (41 %) malades infectés. Les sujets secrétant des immunoglobulines A n'avaient pas d'inflammation plus sévère ni une densité de H. pylori plus grande. Il n'y avait pas non plus de corrélation entre la présence d'immunoglobulines A dans le liquide gastrique et celle d'immunoglobulines G ou d'immunoglobulines A dans le sérum. L'inconstance de cette réaction humorale fait douter de son rôle dans la protection des animaux contre l'infection expérimentale par H. pylori [57]. Chez l'homme, on ne peut exclure le rôle bénéfique éventuel à la phase aiguë de l'infestation, chez les sujets qui vont spontanément se débarrasser de la bactérie. En cas d'infection chronique, on suppose qu'il y a une réponse à immunoglobulines A insuffisante, sans pouvoir écarter un rôle protecteur partiel des immunoglobulines A sécrétoires dans la prévention de l'invasion muqueuse par H. pylori .

Des auto-anticorps pourraient jouer un rôle dans l'atrophie de la muqueuse gastrique en activant le système immunitaire local et en induisant une réaction immunitaire à médiation cellulaire avec la destruction des cellules pariétales par des lymphocytes cytotoxiques [58] [59]. Les antigènes de H. pylori fixent des anticorps anti-cellules épithéliales duodénales et gastriques, ce qui suggère la possibilité d'une réaction auto-immune entretenant la gastrite inflammatoire [60]. Il a été récemment mis en évidence une augmentation de l'incidence des auto-anticorps dirigés contre les canalicules des cellules pariétales gastriques chez les sujets ayant une infection à H. pylori [61]. Dans une série de 113 malades dyspeptiques, 44 % des sujets infectés avaient des auto-anticorps, contre 11 % dans une série de malades non infectés. Chez 47 % des malades ayant une gastrite à H. pylori et des auto-anticorps, ceux-ci étaient dirigés contre la structure de l'enzyme H + K + -ATPase (pompe à protons) dans le canalicule de la cellule pariétale. La présence de ces anticorps anti-H + K + -ATPase était bien corrélée avec l'atrophie de la muqueuse fundique [62].

La réaction auto-immune pourrait être déclenchée par la ressemblance antigénique entre le lipopolysaccharide de H. pylori et les épitopes Y du groupe Lewis. Il a été montré que la chaîne B de la pompe à protons H + -K + de la cellule pariétale comportait ces épitopes Lewis Y [63]. Cette réaction auto-immune pourrait également favoriser l'atrophie puisque des anticorps anti-Lewis Y ont été mis en évidence chez les malades ayant une muqueuse atrophique.

Réponse immunitaire, apoptose et prolifération épithéliale

La co-culture de H. pylori et de la lignée cellulaire gastrique humaine (AGS) provoque l'apoptose médiée par l'activation des caspases. Le mécanisme de l'apoptose induite par H. pylori n'est pas connu. Il pourrait dépendre de certaines cytokines (IL-8, l'IL-6, l'interféron γ, TNFα) et de l'expression du complexe d'histocompatibilité de classe II. Des facteurs bactériens pourraient être directement impliqués dans le déclenchement de l'apoptose.

La co-culture de H. pylori avec une lignée de cellules gastriques épithéliales accentue l'apoptose induite par l'interféron γ ou le TNFα [36] [64]. Cependant, l'adjonction d''IL-10 au milieu inhibe spécifiquement ce phénomène par la fixation de l'IL-10 sur son récepteur à la surface des cellules épithéliales [3]. L'apoptose est également observée dans les cellules épithéliales gastriques après l'expression du complexe d'histo-compatibilité de classe II provoquée par la présence de H. pylori [5] [43].

H. pylori provoque l'expression du récepteur Fas à la surface des cellules épithéliales co-cultivées avec la bactérie [65]. La fixation de Fas (CD95) sur son récepteur déclenche l'apoptose de la cellule épithéliale [66]. L'expression de Fas et de son récepteur épithélial ont été montrées dans des lignées de cellules épithéliales gastriques et à partir de biopsies congelées issues de malades infectés par H. pylori . Ce récepteur était également exprimé à la surface des lymphocytes T helper apparaissant dans la réaction de type Th1 [67]. Chez un tiers des malades infectés, l'expression de l'ARN messager du récepteur Fas était trouvée au sein de l'infiltration lymphocytaire qui avoisinait les cellules épithéliales présentant des lésions apoptotiques.

L'apoptose des cellules épithéliales pourrait être également en rapport avec la toxicité directe de la bactérie par la génération locale d'ammoniac à partie de l'uréase. En revanche, elle n'est pas liée à l'existence d'un antigène de virulence comme vacA [64].

Dans la muqueuse gastrique humaine infectée par H. pylori , l'accroissement de l'apoptose des cellules épithéliales est concomitant d'une augmentation de la prolifération cellulaire [68] [69]. Celle-ci pourrait être stimulée par l'hypergastrinémie associée à l'infection chronique [70]. Ainsi, un équilibre se constituerait entre les facteurs pro-apoptotiques et les facteurs prolifératifs dans l'épithélium de la muqueuse gastrique infectée. La rupture de cet équilibre au profit des facteurs prolifératifs pourrait favoriser la survenue du cancer gastrique. Le monoxyde d'azote (NO) et la cyclo-oxygénase inductible (COX 2) pourraient contribuer au maintien de cet équilibre. La COX 2 est exprimée dans les fibroblastes et les mononucléaires de la lamina propria et les prostaglandines qu'elle produit favorisent la prolifération épithéliale [71]. Le NO à forte concentration, produit par la NO synthétase inductible, provoque l'apoptose épithéliale. L'expression de la NO synthétase inductible et de la COX 2 est augmentée dans l'antre et le corps gastrique de sujets H. pylori positifs par rapport à des sujets H. pylori négatifs [72]. L'expression de la NO-synthétase inductible, évaluée par immunohistochimie, est présente surtout dans l'endothélium, les cellules inflammatoires et l'épithélium.

Le messager de l'enzyme inductible de la NO-synthétase est souvent présent chez les malades ayant une atrophie gastrique avec métaplasie intestinale et seulement chez un tiers de ceux ayant une gastrite atrophique sans métaplasie. Une augmentation du messager est également trouvée chez des malades ayant une gastrite associée à la présence d'un cancer gastrique de type intestinal [73].

Conséquences de l'inflammation sur la physiologie gastrique

L'infection par H. pylori modifie de façon complexe la régulation de la sécrétion acide. Elle exerce une action stimulatrice au niveau de l'antre et inhibitrice au niveau du fundus. Les cytokines pro-inflammatoires ont un rôle central dans ces modifications.

Effet de l'inflammation chronique de la muqueuse gastrique sur la fonction des cellules endocrines et des cellules pariétales de l'estomac et la régulation de la sécrétion acide

Les interactions élémentaires de H. pylori avec des cellules endocrines ou pariétales ont des conséquences physiologiques différentes selon les sujets. La distribution de la gastrite chronique influence fondamentalement la sécrétion acide.

L'infection peut ne provoquer aucune modification de la sécrétion acide maximale stimulée, ce qui s'observe chez la majorité des sujets infectés qui ne développeront pas de maladie ulcéreuse au cours de leur vie [74].

Gastrite et hypochlorhydrie

Chez certains malades, une diminution de la sécrétion acide maximale stimulée est provoquée par l'infection et l'éradication s'accompagne d'une élévation de la sécrétion acide [75]. La gastrite chronique observée chez ces malades a une localisation ubiquitaire, à la fois antrale et fundique. Il s'agit d'une pangastrite au cours de laquelle les lésions inflammatoires fundiques tendent à réduire la sécrétion acide [76]. La libération de l'histamine par les cellules enterochromaffin-like est également altérée par l'infection par H. pylori [77]. L'IL-1ß paraît responsable d'une diminution de l'activité de l'histidine décarboxylase qui produit de l'histamine à partir de l'histidine [78]. Enfin, la production d'acide par les cellules pariétales est inhibée par les cytokines TNFα et IL-1ß qui sont produites abondamment au cours de la réaction inflammatoire par H. pylori . Cette inhibition, qui serait dépendante de tyrosine kinase et de la protéine G, antagonise la sécrétion acide stimulée par la gastrine [79] [80] [81].

En phase aiguë, l'inflammation fundique, qui peut s'accompagner d'un aspect morphologique de gastrite à gros plis, s'accompagne d'une altération de la fonction des cellules pariétales qui diminue le volume de la sécrétion acide [82] [83]. Il en résulte que la gastrite aiguë causée par l'inoculation de H. pylori à l'animal accélère la cicatrisation d'un ulcère gastrique expérimental par rapport à des animaux non inoculés.

L'apparition d'une hypochlorhydrie associée à la gastrite chronique est conditionnée par des facteurs héréditaires. La détermination de la prévalence de l'atrophie et de l'hypochlorhydrie chez les sujets apparentés au premier degré de malades ayant un adénocarcinome gastrique montre que les apparentés H. pylori positifs développent dans la moitié des cas une atrophie et dans 40 % des cas une hypochlorhydrie que l'on ne retrouve pas chez les apparentés non infectés par H. pylori ni chez les sujets témoins sans antécédents familiaux de cancer gastrique qu'ils soient H. pylori positifs ou négatifs [76] [84]. L'éradication de H. pylori chez ces malades ayant des antécédents familiaux d'adénocarcinome gastrique s'accompagne d'une restauration de la sécrétion acide [84].

L'hypochlorhydrie observée chez les apparentés des sujets ayant un cancer est liée, au moins en partie, à l'action antisécrétoire de l'IL-1ß dont la production est dépendante du génotype du gène codant pour cette protéine [47]. Ainsi, chez des sujets apparentés à des malades ayant eu un cancer digestif, un des génotypes homozygotes de l'IL-1ß-31 (TT) était associé à une hyposécrétion acide avec un risque relatif de 14 par rapport aux sujets ayant une normosécrétion acide (génotype CC). Des génotypes particuliers du locus 511 de l'IL-1ß et de son récepteur étaient également associés à un risque augmenté d'hypochlorhydrie (X 11 et X 6 respectivement) et de cancer (X 2,6 et X 3,7 respectivement).

L'inflammation fundique chronique favorise également l'apparition d'anticorps anti-canalicules des cellules pariétales qui sont associés à une baisse du débit acide basal [85]. Enfin, l'évolution de la pangastrite aboutit au développement de l'atrophie fundique qui accentue encore l'hyposécrétion.

Gastrite et hyperchlorhydrie

La gastrite à prédominance antrale s'observe chez les malades ayant un ulcère duodénal ce qui suggère que les modifications inflammatoires antrales sont à l'origine de l'augmentation du débit acide maximal et de la sécrétion acide post-prandiale [86]. L'éradication entraîne au bout de plusieurs mois une disparition de l'hypersécrétion. La régulation négative de la sécrétion acide est déficiente chez ces malades. Le pic de sécrétion acide induit par la GRP qui stimule à la fois les cellules G et les cellules D est très augmenté chez les malades infectés par H. pylori ayant un ulcère duodénal, ce qui témoigne de l'altération du rétrocontrôle sécrétoire par la somatostatine [87]. Les facteurs qui tendent à l'augmentation de la sécrétion acide sont liés à la prédominance de l'inflammation dans l'antre. H. pylori provoque à l'échelon cellulaire une libération de gastrine par les cellules G antrales. Chez les sujets infectés, une élévation de la gastrine plasmatique est trouvée aussi bien à l'état basal qu'après un repas ou la perfusion de gastrin-releasing peptide [88]. Cette élévation, qui disparaît après l'éradication, dépend au moins en partie des cytokines IL-1ß, IL-8, TNFα, interféron γ et PAF qui induisent la production de gastrine sur des cellules G isolées probablement par l'intermédiaire de l'activation de NF-κB [81] [89] [90] [91].

L'infection par H. pylori inhibe la libération de somatostatine par les cellules D de l'antre gastrique. Il en résulte une disparition du rétrocontrôle négatif de la libération de gastrine et donc une augmentation de la sécrétion acide [92]. L'expression de la somatostatine est diminuée chez les malades infectés par H. pylori , à la fois par une inhibition transcriptionnelle, mais également par une raréfaction des cellules D antrales [93] [94] [95]. Les cytokines et particulièrement le TNFα diminuent in vitro la concentration intracellulaire de somatostatine [96].

Conclusion

L'adhérence de la bactérie à l'épithélium gastrique constitue le point clé initial de la réaction immunitaire qui provoque la libération de facteurs chimiotactiques et de cytokines indépendamment d'une stimulation lymphocytaire dans une phase précoce. La réaction immunitaire locale a dans la majorité des cas un profil de type Th1 qui ne permet pas d'éliminer H. pylori . Les mécanismes de l'orientation de la réponse immunitaire vers les voies Th1 ou Th2 restent encore inconnus. La variabilité de la réponse immunitaire pourrait expliquer la survenue d'événements pathogènes aussi divers que des ulcérations muqueuses, une prolifération lymphocytaire pouvant aboutir au lymphome ou une atrophie muqueuse pouvant aboutir au cancer.

Références

[1]
Clyne M, Drumm B. Absence of effect of Lewis A and Lewis B expression on adherence of Helicobacter pylori to human gastric cells. Gastroenterology 1997;113:72-80.
[2]
Wirth HP, Yang M, Peek RM Jr, Tham KT, Blaser MJ. Helicobacter pylori Lewis expression is related to the host Lewis phenotype. Gastroenterology 1997;113:1091-8.
[3]
Fan X, Crowe SE, Behar S, Gunasena H, Ye G, Haeberle H, et al. The effect of class II major histocompatibility complex expression on adherence of Helicobacter pylori and induction of apoptosis in gastric epithelial cells : a mechanism for T helper cell type 1-mediated damage. J Exp Med 1998;187:1659-69.
[4]
Haeberle HA, Kubin M, Bamford KB, Garofalo R, Graham DY, El-Zaatari F, et al. Differential stimulation of interleukin-12 (IL-12) and IL-10 by live and killed Helicobacter pylori in vitro and association of IL-12 production with gamma interferon-producing T cells in the human gastric mucosa. Infect Immun 1997;65:4229-35.
[5]
Maekawa T, Kinoshita Y, Matsushima Y, Okada A, Fukui H, Waki S, et al. Helicobacter pylori induces proinflammatory cytokines and major histocompatibility complex class II antigen in mouse gastric epithelial cells. J Lab Clin Med 1997;130:442-9.
[6]
Odenbreit S, Puls J, Sedlmaier B, Gerland E, Fischer W, Haas R. Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion. Science 2000;287:1497-500.
[7]
Yeo HJ, Savvides SN, Herr AB, Lanka E, Waksman G. Crystal structure of the hexameric traffic ATPase of the Helicobacter pylori type IV secretion system. Mol Cell 2000;6:1461-72.
[8]
Naumann M, Wessler S, Bartsch C, Wieland B, Covacci A, Haas R, et al. Activation of activator protein 1 and stress response kinases in epithelial cells colonized by Helicobacter pylori encoding the cag pathogenicity island. J Biol Chem 1999;274:31655-62.
[9]
Glocker E, Lange C, Covacci A, Bereswill S, Kist M, Pahl HL. Proteins encoded by the cag pathogenicity island of Helicobacter pylori are required for NF-kappaB activation. Infect Immun 1998;66:2346-8.
Engstrand L, Graham D, Scheynius A, Genta RM, El-Zaatari F. Is the sanctuary where Helicobacter pylori avoids antibacterial treatment intracellular ? Am J Clin Pathol 1997;108:504-9.
Watanabe N, Shimada T, Ohtsuka Y, Hiraishi H, Terano A. Proinflammatory cytokines and Helicobacter pylori stimulate CC-chemokine expression in gastric epithelial cells. J Physiol Pharmacol 1997;48:405-13.
Ding SZ, Cho CH, Lam SK. Helicobacter pylori induces interleukin-8 expression in endothelial cells and the signal pathway is protein tyrosine kinase dependent. Biochem Biophys Res Commun 1997;240:561-5.
Peek RM Jr, Thompson SA, Donahue JP, Tham KT, Atherton JC, Blaser MJ, et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome. Proc Assoc Am Physicians 1998;110:531-44.
Crabtree JE. Role of cytokines in pathogenesis of Helicobacter pylori -induced mucosal damage. Dig Dis Sci 1998;43:46S-55S.
Munzenmaier A, Lange C, Glocker E, Covacci A, Moran A, Bereswill S, et al. A secreted/shed product of Helicobacter pylori activates transcription factor nuclear factor-kappa B. J Immunol 1997;159:6140-7.
Beales IL, Calam J. Stimulation of IL-8 production in human gastric epithelial cells by Helicobacter pylori , IL-1beta and TNF-alpha requires tyrosine kinase activity, but not protein kinase C. Cytokine 1997;9:514-20.
van Doorn NE, Namavar F, Sparrius M, Stoof J, van Rees EP, van Doorn LJ, et al. Helicobacter pylori -associated gastritis in mice is host and strain specific. Infect Immun 1999;67:3040-6.
Ando T, Kusugami K, Ohsuga M, Ina K, Shinoda M, Konagaya T, et al. Differential normalization of mucosal interleukin-8 and interleukin-6 activity after Helicobacter pylori eradication. Infect Immun 1998;66:4742-7.
Elizalde JI, Gomez J, Panes J, Lozano M, Casadevall M, Ramirez J, et al. Platelet activation in mice and human Helicobacter pylori infection. J Clin Invest 1997;100:996-1005.
Hatz RA, Rieder G, Stolte M, Bayerdorffer E, Meimarakis G, Schildberg FW, et al. Pattern of adhesion molecule expression on vascular endothelium in Helicobacter pylori -associated antral gastritis. Gastroenterology 1997;112:1908-19.
Hansen PS, Madsen PH, Petersen SB, Nielsen H. Inflammatory activation of neutrophils by Helicobacter pylori ; a mechanism insensitive to pertussis toxin. Clin Exp Immunol 2001;123:73-80.
Bliss CM Jr, Golenbock DT, Keates S, Linevsky JK, Kelly CP. Helicobacter pylori lipopolysaccharide binds to CD14 and stimulates release of interleukin-8, epithelial neutrophil-activating peptide 78, and monocyte chemotactic protein 1 by human monocytes. Infect Immun 1998;66:5357-63.
Kwon DH, Woo JS, Perng CL, Go MF, Graham DY, El-Zaatari FA. The effect of galE gene inactivation on lipopolysaccharide profile of Helicobacter pylori . Curr Microbiol 1998;37:144-8.
Yoshida M, Wakatsuki Y, Kobayashi Y, Itoh T, Murakami K, Mizoguchi A, et al. Cloning and characterization of a novel membrane-associated antigenic protein of Helicobacter pylori . Infect Immun 1999;67:286-93.
Evans DJ Jr, Evans DG, Takemura T, Nakano H, Lampert HC, Graham DY, et al. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein. Infect Immun 1995;63:2213-20.
Harris PR, Ernst PB, Kawabata S, Kiyono H, Graham MF, Smith PD. Recombinant Helicobacter pylori urease activates primary mucosal macrophages. J Infect Dis 1998;178:1516-20.
Eaton KA, Ringler SR, Danon SJ. Murine splenocytes induce severe gastritis and delayed-type hypersensitivity and suppress bacterial colonization in Helicobacter pylori -infected SCID mice. Infect Immun 1999;67:4594-602.
Roth KA, Kapadia SB, Martin SM, Lorenz RG. Cellular immune responses are essential for the development of Helicobacter felis -associated gastric pathology. J Immunol 1999;163:1490-7.
Tomita T, Jackson AM, Hida N, Hayat M, Dixon MF, Shimoyama T, et al. Expression of Interleukin-18, a Th1 cytokine, in human gastric mucosa is increased in Helicobacter pylori infection. J Infect Dis 2001;183:620-7.
Bauditz J, Ortner M, Bierbaum M, Niedobitek G, Lochs H, Schreiber S. Production of IL-12 in gastritis relates to infection with Helicobacter pylori . Clin Exp Immunol 1999;117:316-23.
D'Elios MM, Manghetti M, Almerigogna F, Amedei A, Costa F, Burroni D, et al. Different cytokine profile and antigen-specificity repertoire in Helicobacter pylori -specific T cell clones from the antrum of chronic gastritis patients with or without peptic ulcer. Eur J Immunol 1997;27:1751-5.
Bamford KB, Fan X, Crowe SE, Leary JF, Gourley WK, Luthra GK, et al. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype. Gastroenterology 1998;114:482-92.
Sommer F, Faller G, Rollinghoff M, Kirchner T, Mak TW, Lohoff M. Lack of gastritis and of an adaptive immune response in interferon regulatory factor-1-deficient mice infected with Helicobacter pylori . Eur J Immunol 2001;31:396-402.
Sawai N, Kita M, Kodama T, Tanahashi T, Yamaoka Y, Tagawa Y, et al. Role of gamma interferon in Helicobacter pylori -induced gastric inflammatory responses in a mouse model. Infect Immun 1999;67:279-85.
Mattapallil JJ, Dandekar S, Canfield DR, Solnick JV. A predominant Th1 type of immune response is induced early during acute Helicobacter pylori infection in rhesus macaques. Gastroenterology 2000;118:307-15.
Keates S, Hitti YS, Upton M, Kelly CP. Helicobacter pylori infection activates NF-kappa B in gastric epithelial cells. Gastroenterology 1997;113:1099-109.
Aihara M, Imagawa K, Funakoshi Y, Ohmoto Y, Kikuchi M. Effects of rebamipide on production of several cytokines by human peripheral blood mononuclear cells. Dig Dis Sci 1998;43:160S-6S.
Saldinger PF, Porta N, Launois P, Louis JA, Waanders GA, Bouzourene H, et al. Immunization of BALB/c mice with Helicobacter urease B induces a T helper 2 response absent in Helicobacter infection. Gastroenterology 1998;115:891-7.
Ermak TH, Giannasca PJ, Nichols R, Myers GA, Nedrud J, Weltzin R, et al. Immunization of mice with urease vaccine affords protection against Helicobacter pylori infection in the absence of antibodies and is mediated by MHC class II-restricted responses. J Exp Med 1998;188:2277-88.
Berstad AE, Hogasen K, Bukholm G, Moran AP, Brandtzaeg P. Complement activation directly induced by Helicobacter pylori . Gastroenterology 2001;120:1108-16.
Berg DJ, Lynch NA, Lynch RG, Lauricella DM. Rapid development of severe hyperplastic gastritis with gastric epithelial dedifferentiation in Helicobacter felis -infected IL-10(-/-) mice. Am J Pathol 1998;152:1377-86.
Smythies LE, Waites KB, Lindsey JR, Harris PR, Ghiara P, Smith PD. Helicobacter pylori -induced mucosal inflammation is Th1 mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-gamma, gene-deficient mice. J Immunol 2000;165:1022-9.
Bodger K, Wyatt JI, Heatley RV. Gastric mucosal secretion of interleukin-10 : relations to histopathology, Helicobacter pylori status, and tumour necrosis factor-alpha secretion. Gut 1997;40:739-44.
Ren Z, Pang G, Lee R, Batey R, Dunkley M, Borody T, et al. Circulating T-cell response to Helicobacter pylori infection in chronic gastritis. Helicobacter 2000;5:135-41.
Sutton P, Kolesnikow T, Danon S, Wilson J, Lee A. Dominant nonresponsiveness to Helicobacter pylori infection is associated with production of interleukin 10 but not gamma interferon. Infect Immun 2000;68:4802-4.
El-Omar EM, Wang CD, McColl KE, Rabkin CS. Interleukin-10 promoter polymorphisms influence risk of chronic H. pylori infection (abstract). Gastroenterology 2000;118 : A889.
El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream JH, Young HA, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000;404:398-402.
Yamaoka Y, Kita M, Kodama T, Sawai N, Kashima K, Imanishi J. Induction of various cytokines and development of severe mucosal inflammation by cagA gene positive Helicobacter pylori strains. Gut 1997;41:442-51.
Sharma SA, Tummuru MK, Blaser MJ, Kerr LD. Activation of IL-8 gene expression by Helicobacter pylori is regulated by transcription factor nuclear factor-kappa B in gastric epithelial cells. J Immunol 1998;160:2401-7.
Karita M, Tummuru MK, Wirth HP, Blaser MJ. Effect of growth phase and acid shock on Helicobacter pylori cagA expression. Infect Immun 1996;64:4501-7.
Blaser MJ, Berg DE. Helicobacter pylori genetic diversity and risk of human disease. J Clin Invest 2001;107:767-73.
Israel DA, Salama N, Arnold CN, Moss SF, Ando T, Wirth HP, et al. Helicobacter pylori strain-specific differences in genetic content, identified by microarray, influence host inflammatory responses. J Clin Invest 2001;107:611-20.
Xu Q, Morgan RD, Roberts RJ, Blaser MJ. Identification of type II restriction and modification systems in Helicobacter pylori reveals their substantial diversity among strains. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:9671-6.
Allen LA, Schlesinger LS, Kang B. Virulent strains of Helicobacter pylori demonstrate delayed phagocytosis and stimulate homotypic phagosome fusion in macrophages. J Exp Med 2000;191:115-28.
Goto T, Nishizono A, Fujioka T, Ikewaki J, Mifune K, Nasu M. Local secretory immunoglobulin A and postimmunization gastritis correlate with protection against Helicobacter pylori infection after oral vaccination of mice. Infect Immun 1999;67:2531-9.
Perez Perez GI, Tham KT, Peek RM, Atherton JC, Blaser MJ. Not all Helicobacter pylori -infected persons produce specific IgA in gastric juice (abstract). Gastroenterology 1997;112:A1061.
Ferrero RL, Thiberge JM, Huerre M, Labigne A. Immune responses of specific-pathogen-free mice to chronic Helicobacter pylori (strain SS1) infection. Infect Immun 1998;66:1349-55.
D'Elios MM, Bergman MP, Azzurri A, Amedei A, Benagiano M, De Pont JJ, et al. H(+), K(+)-atpase (proton pump) is the target autoantigen of Th1-type cytotoxic T cells in autoimmune gastritis. Gastroenterology 2001;120:377-86.
Appelmelk BJ, Faller G, Claeys D, Kirchner T, Vandenbroucke-Grauls CM. Bugs on trial : the case of Helicobacter pylori and autoimmunity. Immunol Today 1998;19:296-9.
Ko GH, Park HB, Shin MK, Park CK, Lee JH, Youn HS, et al. Monoclonal antibodies against Helicobacter pylori cross-react with human tissue. Helicobacter 1997;2:210-5.
Claeys D, Faller G, Appelmelk BJ, Negrini R, Kirchner T. The gastric H+, K+-ATPase is a major autoantigen in chronic Helicobacter pylori gastritis with body mucosa atrophy. Gastroenterology 1998;115:340-7.
Faller G, Ruff S, Reiche N, Hochberger J, Hahn EG, Kirchner T. Mucosal production of antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori gastritis. Helicobacter 2000;5:129-34.
Taylor DE, Rasko DA, Sherburne R, Ho C, Jewell LD. Lack of correlation between Lewis antigen expression by Helicobacter pylori and gastric epithelial cells in infected patients. Gastroenterology 1998;115:1113-22.
Wagner S, Beil W, Westermann J, Logan RP, Bock CT, Trautwein C, et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori : offdence for a major role of apoptosis. Gastroenterology 1997;113:1836-47.
Jones NL, Day AS, Jennings HA, Sherman PM. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression. Infect Immun 1999;67:4237-42.
Rudi J, Kuck D, Strand S, von Herbay A, Mariani SM, Krammer PH, et al. Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor and ligand system in Helicobacter pylori -induced gastric epithelial apoptosis. J Clin Invest 1998;102:1506-14.
Wang J, Fan X, Lindholm C, Bennett M, O'Connoll J, Shanahan F, et al. Helicobacter pylori modulates lymphoepithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions. Infect Immun 2000;68:4303-11.
Ricci V, Ciacci C, Zarrilli R, Sommi P, Tummuru MK, Del Vecchio Blanco C, et al. Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell migration and proliferation in vitro : role of VacA and CagA. Infect Immun 1996;64:2829-33.
Knipp U, Birkholz S, Kaup W, Opferkuch W. Partial characterization of a cell proliferation-inhibiting protein produced by Helicobacter pylori . Infect Immun 1996;64:3491-6.
Peek RM Jr, Wirth HP, Moss SF, Yang M, Abdalla AM, Tham KT, et al. Helicobacter pylori alters gastric epithelial cell cycle events and gastrin secretion in Mongolian gerbils. Gastroenterology 2000;118:48-59.
Sawaoka H, Kawano S, Tsuji S, Tsuji M, Sun W, Gunawan ES, et al. Helicobacter pylori infection induces cyclooxygenase-2 expression in human gastric mucosa. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1998;59:313-6.
Fu S, Ramanujam KS, Wong A, Fantry GT, Drachenberg CB, James SP, et al. Increased expression and cellular localization of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase 2 in Helicobacter pylori gastritis. Gastroenterology 1999;116:1319-29.
Mannick EE, Bravo LE, Zarama G, Realpe JL, Zhang XJ, Ruiz B, et al. Inducible nitric oxide synthase, nitrotyrosine, and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis : effect of antibiotics and antioxidants. Cancer Res 1996;56:3238-43.
Haruma K, Kawaguchi H, Yoshihara M, Okamoto S, Sumii K, Kishimoto S, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric acid secretion in young healthy subjects. J Clin Gastroenterol 1994;19:20-2.
Iijima K, Ohara S, Sekine H, Koike T, Kato K, Asaki S, et al. Changes in gastric acid secretion assayed by endoscopic gastrin test before and after Helicobacter pylori eradication. Gut 2000;46:20-6.
El-Omar EM, Oien K, El-Nujumi A, Gillen D, Wirz A, Dahill S, et al. Helicobacter pylori infection and chronic gastric acid hyposecretion. Gastroenterology 1997;113:15-24.
Courillon-Mallet A, Launay JM, Roucayrol AM, Callebert J, Edmond JP, Tabuteau F, et al. Helicobacter pylori infection : physiologic implication of N alpha-methyl histamine. Gastroenterology 1995;108:959-66.
Kondo S, Shinomura Y, Kanayama S, Kawabata S, Miyazaki Y, Imamura I, et al. Interleukin-1 beta inhibits gastric histamine secretion and synthesis in the rat. Am J Physiol 1994;267:G966-71.
Beales IL, Calam J. Interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha inhibit acid secretion in cultured rabbit parietal cells by multiple pathways. Gut 1998;42:227-34.
Wallace JL, Cucala M, Mugridge K, Parente L. Secretagogue-specific effects of interleukin-1 on gastric acid secretion. Am J Physiol 1991;261:G559-64.
Wang M, Furuta T, Takashima M, Futami H, Shirai N, Hanai H, et al. Relation between interleukin-1beta messenger RNA in gastric fundic mucosa and gastric juice pH in patients infected with Helicobacter pylori . J Gastroenterol 1999;34 (Suppl 11):10-7.
Murayama Y, Miyagawa J, Shinomura Y, Kanayama S, Yasunaga Y, Nishibayashi H, et al. Morphological and functional restoration of parietal cells in helicobacter pylori associated enlarged fold gastritis after eradication. Gut 1999;45:653-61.
Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ, Stachura J, Karczewska E, Pajdo R, et al. Mouse model of Helicobacter pylori infection : studies of gastric function and ulcer healing. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:333-46.
El-Omar EM, Oien K, Murray LS, El-Nujumi A, Wirz A, Gillen D, et al. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients : critical role of H. pylori . Gastroenterology 2000;118:22-30.
Faller G, Winter M, Steininger H, Konturek P, Konturek SJ, Kirchner T. Antigastric autoantibodies and gastric secretory function in Helicobacter pylori -infected patients with duodenal ulcer and non-ulcer dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1998;33:276-82.
Moss SF, Calam J. Acid secretion and sensitivity to gastrin in patients with duodenal ulcer : effect of eradication of Helicobacter pylori . Gut 1993;34:888-92.
El-Omar E, Penman I, Dorrian CA, Ardill JE, McColl KE. Eradicating Helicobacter pylori infection lowers gastrin mediated acid secretion by two thirds in patients with duodenal ulcer. Gut 1993;34:1060-5.
Beardshall K, Moss S, Gill J, Levi S, Ghosh P, Playford RJ, et al. Suppression of Helicobacter pylori reduces gastrin releasing peptide stimulated gastrin release in duodenal ulcer patients. Gut 1992;33:601-3.
Weigert N, Schaffer K, Schusdziarra V, Classen M, Schepp W. Gastrin secretion from primary cultures of rabbit antral G cells : stimulation by inflammatory cytokines. Gastroenterology 1996;110:147-54.
Beales IL, Calam J. Helicobacter pylori infection and tumour necrosis factor-alpha increase gastrin release from human gastric antral fragments. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:773-7.
van Den Brink GR, ten Kate FJ, Ponsioen CY, Rive MM, Tytgat GN, van Deventer SJ, et al. Expression and activation of NF-kappa B in the antrum of the human stomach. J Immunol 2000;164:3353-9.
Lloyd KC, Wang J, Aurang K, Gronhed P, Coy DH, Walsh JH. Activation of somatostatin receptor subtype 2 inhibits acid secretion in rats. Am J Physiol 1995;268:G102-6.
Odum L, Petersen HD, Andersen IB, Hansen BF, Rehfeld JF. Gastrin and somatostatin in Helicobacter pylori infected antral mucosa. Gut 1994;35:615-8.
Moss SF, Legon S, Bishop AE, Polak JM, Calam J. Effect of Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease. Lancet 1992;340:930-2.
Queiroz DM, Moura SB, Mendes EN, Rocha GA, Barbosa AJ, de Carvalho AS. Effect of Helicobacter pylori eradication on G-cell and D-cell density in children. Lancet 1994;343:1191-3.
Beales I, Blaser MJ, Srinivasan S, Calam J, Perez-Perez GI, Yamada T, et al. Effect of Helicobacter pylori products and recombinant cytokines on gastrin release from cultured canine G cells. Gastroenterology 1997;113:465-71.
Définitions

COX 2cyclo-oxygénase inductible
H. pyloriHelicobacter pylori
ILinterleukine
MCP-1macrophage chemotactic protein
NFκBnuclear factor κ B
NOmonoxyde d'azote
ThT helper
TNFtumor necrosis factor




© 2002 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline