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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 28, N° 10  - octobre 2004
pp. 852-859
Doi : GCB-10-2004-28-10-0399-8320-101019-ART3
Rôle de l'acide ursodésoxycholique dans le traitement des cholestases de l'enfant
 

Nahida El-Rifai [1], Frédéric Gottrand [1]
[1] Service de Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatriques, Hôpital Jeanne de Flandre et Faculté de Médecine, Lille. fgottrand@chru-lille.fr

Tirés à part : F. GOTTRAND [1]

[1] Service de Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatriques, Clinique de Pédiatrie, Hôpital Jeanne de Flandre, 2 Avenue Oscar Lambret, 59037 Lille Cedex.

Sommaire

PHARMACOCINÉTIQUE DE L'ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE
MÉCANISME D'ACTION
UTILISATION DE L'ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE DANS LES CHOLESTASES DE L'ENFANT
• L'Atrésie des voies biliaires
• Syndrome d'Alagille
• Cholangite sclérosante
• Cholestases fibrogènes familiales et déficits congénitaux de synthèse des acides biliaires primaires
• Mucoviscidose
• Cholestase associée à la nutrition parentérale
CONCLUSION

Role of ursodeoxycholic acid in pediatric cholestatic disease

PHARMACOKINETICS OF URSODESOXYCHOLIC ACID
MECHANISM OF ACTION
USE OF URSODESOXYCHOLIC ACID IN PEDIATRIC CHOLESTATIC DISEASES
• Biliary atresia
• Alagille syndrome
• Sclerosing cholangitis
• Progressive familial intrahepatic cholestasis and hereditary bile acid synthesis deficits
• Cystic fibrosis
• Total parenteral nutrition associated cholestasis
CONCLUSION

L'acide ursodésoxycholique (AUDC), est un acide biliaire dihydroxylé actuellement utilisé dans le traitement de différents types de cholestase chronique [1]. L'efficacité de l'AUDC a été démontrée chez l'adulte dans la cirrhose biliaire primitive [2] et suggéré dans d'autres maladies cholestatiques chroniques [3]. Cependant en pédiatrie, compte tenu du fait qu'il s'agit de maladies rares ou orphelines, les essais thérapeutiques sont habituellement impossibles à mener. Cependant, la bonne tolérance de ce médicament chez l'enfant a permis son utilisation d'une façon fréquente dans les différentes affections hépatobiliaires.

Le but de cette mise au point est de faire l'état des connaissances de l'utilisation de l'AUDC dans les cholestases de l'enfant.

Pharmacocinétique de l'acide ursodésoxycholique

L'acide ursodésoxycholique est un 7-épimère de l'acide chénodésoxycholique. Il est l'un des composants majeurs de la bile de l'ours alors qu'il n'existe physiologiquement qu'en faible quantité chez l'homme (3-4 % du pool total des acides biliaires) [1 et 4]. Après administration orale, 30 à 60 % de l'AUDC est absorbé dans le tube digestif (80 % dans l'intestin grêle et 20 % dans le colon), puis est conjugué soit à la glycine soit à la taurine dans le foie et ensuite sécrété dans la bile où il entre dans le cycle entérohépatique induit par l'absorption active des amides de l'AUDC dans l'iléon terminal [1 et 5]. Il devient l'acide biliaire prédominant dans le sang et diminue le taux des acides cholique et chénodésoxycholique sans modifier le taux des acides biliaires secondaires [6]. De plus, il augmente l'excrétion biliaire des phospholipides alors qu'il diminue l'excrétion du cholestérol dans la bile [7]. Son absorption est variable selon la forme pharmaceutique et dépend de la présence des acides biliaires endogènes dans l'intestin et du pH intestinal [1 et 8] et est plus faible en cas de cholestase sévère [9]. L'absorption est facilitée par la solubilisation des acides biliaires, suggérant la nécessité d'une prise orale pendant les repas. Elle est également améliorée par l'utilisation de dose élevée et/ou fractionnée [10]. Ces différentes données proviennent d'études réalisées chez l'adulte et dans des modèles animaux alors qu'il n'existe pas d'étude sur la pharmacocinétique de ce médicament chez l'enfant. De ce fait, il n'y a pas actuellement de consensus concernant la posologie recommandée dans les pathologies hépatobiliaires pédiatriques. Les doses recommandées chez les adultes varient entre 8 et 15 mg/kg/jour selon le type de pathologie hépatique [2 et 11]. Les posologies habituellement utilisées en pédiatrie sont plus élevées de l'ordre de 15 à 20 mg/kg/jour [12] voire même 37 mg/kg/jour [13] ou l'équivalent de 600 mg/m2/jour ce qui correspond actuellement aux posologies les plus souvent utilisées en pédiatrie. Les résultats de la littérature sont contradictoires à propos du rythme d'administration. Podda et al. [14] ont montré un effet thérapeutique comparable de l'AUDC administré en dose unique ou multiple pendant la journée, alors que Walker et al. [10] suggèrent son administration en doses fractionnées au cours de la journée en raison d'une meilleure absorption.

Mécanisme d'action

L'AUDC possède une activité hépatoprotectrice expliquée par plusieurs mécanismes : il modifie le pool des sels biliaires et diminue le taux des acides biliaires endogènes. Il augmente l'excrétion biliaire hépatocellulaire, possède un effet cholérétique, une activité cytoprotectrice, antiapoptotique et des propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires en inhibant la production de l'IL-1 bêta et de l'oxyde nitrique [15 et 16]. Il agit comme un agent stabilisant de la membrane cellulaire [17]. De plus il prévient ou améliore l'atteinte hépatique induite in vitro par les acides biliaires endogènes dans des modèles animaux [18].

D'une façon générale, l'AUDC entraîne peu ou pas d'effets secondaires à condition qu'il soit utilisé en l'absence d'obstruction biliaire complète [19]. Une diarrhée bénigne, une douleur au niveau de l'hypochondre droit, une exacerbation du prurit ont été rapportées [4 et 20]. Des ulcères duodénaux récidivants ont été décrits chez un malade ayant un syndrome d'Alagille traité par l'AUDC mais sans modification de la symptomatologie après l'arrêt du traitement ni à sa reprise [21]. Cependant même si les effets secondaires liés à l'administration de l'AUDC sont rares, il faut être prudent dans les cirrhoses très évoluées car quelques cas de décompensation rapide lors de sa prise ont été rapportés chez l'adulte [22].

Utilisation de l'acide ursodésoxycholique dans les cholestases de l'enfant
L'Atrésie des voies biliaires

L'atrésie des voies biliaires représente 25 % des causes de cholestases néonatales et reste le diagnostic le plus important à éliminer chez tout nouveau-né adressé pour ictère cholestatique en raison de l'urgence du traitement chirurgical [23]. Son incidence en France est de 5,1/100 000 nouveau-nés [24]. Caractérisée par une destruction progressive des voies biliaires extra hépatiques et secondairement des voies biliaires intrahépatiques, son étiopathogénie reste obscure. Cependant plusieurs hypothèses ont été évoquées sur des bases cliniques ou sur des modèles expérimentaux (facteur infectieux, immunitaire, vasculaire) [25]. Le traitement est toujours chirurgical qui consiste à réaliser une hépatoporto-entérostomie (intervention de Kasai) afin de restaurer le flux biliaire. Le pronostic de cette affection dépend surtout de la précocité du diagnostic et de l'âge de l'enfant au moment du traitement chirurgical avec un mauvais pronostic chez les enfants qui ont plus de 45 jours au moment de l'opération. Plusieurs traitements ont été proposés en post-opératoire avec pour objectif d'améliorer le pronostic de cette affection y compris l'antibioprophylaxie en cas de cholangites ascendantes, la corticothérapie en cas d'échec de cette dernière ainsi que l'AUDC [26]. Cependant aucune étude randomisée n'a été réalisée avec ces médicaments. Très peu de données sont disponibles concernant l'utilisation de l'AUDC dans cette affection (tableau I). Son indication pourrait être discutée chez les malades opérés avec échec ultérieur de la chirurgie [27] et chez les malades ayant amélioré l'ictère afin de prévenir l'évolution vers la cirrhose. Chez les malades opérés avec succès, l'évolution à long terme montre fréquemment la persistance d'une atteinte hépatique modérée qui évolue progressivement vers la cirrhose biliaire et le développement d'une hypertension portale [28]. L'effet bénéfique chez ces malades du traitement par l'AUDC a été suggéré dans l'étude réalisée par Nittono et al. [29] sur six malades opérés entre l'âge de 4 à 10 semaines et traités par l'AUDC à la posologie de 15 mg/kg/j pendant 1 à 2 semaines après l'opération. Quatre malades sur six augmentaient leur flux biliaire douze semaines après l'administration de l'AUDC avec une diminution du taux des acides biliaires totaux, de la bilirubine totale et des autres paramètres hépatiques ainsi qu'une amélioration de la prise pondérale. À l'inverse, le flux biliaire restait identique chez deux autres malades chez qui le taux des acides biliaires augmentait en même temps qu'une fluctuation du bilan hépatique. Ils suggéraient que l'AUDC pourrait être inefficace voire néfaste en cas de mauvaise excrétion biliaire en post-opératoire d'où l'intérêt du dosage des acides biliaires totaux durant le traitement [27] et la nécessité de l'arrêter en cas d'augmentation du taux de ces derniers [29].

Compte tenu du petit effectif des études publiées et de l'absence d'études contrôlées, l'effet bénéfique de l'AUDC reste à démontrer dans l'atrésie des voies biliaires.

Syndrome d'Alagille

Également dénommé paucité ductulaire syndromique ou syndrome de Watson-Miller ou dysplasie artériohépatique, le syndrome d'Alagille est une entité rare (incidence = 1/100 000 nouveau-nés) de transmission autosomique dominante avec une expressivité variable [23]. Il est caractérisé par l'association d'une cholestase néonatale à une cardiopathie congénitale, le plus souvent une sténose de l'artère pulmonaire, un faciès particulier, des anomalies vertébrales avec une atteinte oculaire [32, 33, 34 et 35]. La majorité des enfants ont une évolution favorable avec un taux de mortalité de 20 à 25 % lié surtout à l'atteinte cardiaque associée ou à l'atteinte hépatique progressive [36]. Une étude récente sur l'évolution à long terme de cette pathologie a montré que le taux de survie était de 51 et 38 % à 10 et 20 ans respectivement sans transplantation et un taux global de survie de 68 et 62 % respectivement [37].

Alors qu'à long terme, l'atteinte hépatique peut évoluer vers l'insuffisance hépatocellulaire nécessitant une transplantation hépatique dans 10 % des cas, les malades ont souvent une qualité de vie médiocre liée à l'intensité du prurit et au développement des xanthomes cutanés en rapport avec l'hypercholestérolémie [36]. Dans ces cas, la transplantation hépatique constitue l'une des stratégies thérapeutiques mais son indication reste discutée pour ces complications non létales [37], en sachant que chez certains malades ces manifestations disparaissent spontanément avec le temps [38]. Parmi les médicaments utilisés pour le prurit, les antihistaminiques, la rifampicine, le phénobarbital, la cholestyramine et l'AUDC ont été proposés [38]. Une dérivation biliaire externe partielle peut être également proposée [39]. Peu d'études évaluant l'effet thérapeutique de l'AUDC dans ce syndrome ont été réalisées (Tableau II). Une étude pilote multicentrique réalisée chez 31 malades ayant un syndrome d'Alagille et traités à la posologie de 15 mg/kg/jour a montré une disparition complète de l'ictère réfractaire au traitement médical chez 88 % des malades, une diminution du taux du cholestérol chez 8 malades ayant une hypercholestérolémie majeure et une diminution de l'activité des transaminases et des phosphatases alcalines après un mois de traitement [40]. Une amélioration des différents paramètres hépatiques a été également rapportée chez un enfant ayant un syndrome d'Alagille traité par l'AUDC à la dose de 10 mg/kg/j avec une disparition du prurit, de la stéatorrhée et des bouchons muqueux sur la biopsie hépatique suggérant ainsi que le traitement par l'AUDC pourrait améliorer les conditions de vie de ces enfants surtout avant la transplantation hépatique [41]. De même, une disparition quasi complète des xanthomes cutanés liés à une hypercholestérolémie majeure après 3 ans de traitement a été rapportée [42], ainsi qu'une diminution du taux de cholestérol total et de la fraction LDL chez les malades traités [21]. Une exacerbation importante du prurit au moment de l'instauration du traitement par AUDC a été souvent notée, ce qui rend son observance difficile. Les données de la littérature paraissent actuellement insuffisantes pour permettre des recommandations dans cette indication.

Cholangite sclérosante

La cholangite sclérosante est caractérisée par une inflammation chronique des voies biliaires intra et extra hépatiques et une évolution progressive vers la fibrose, la cirrhose biliaire et l'insuffisance hépatocellulaire [43]. C'est une entité rare en pédiatrie qui peut se révéler en période néonatale, durant la petite enfance ou à l'adolescence. La cholangite sclérosante peut être isolée [43] ou associée à une maladie inflammatoire du tube digestif, une histiocytose X ou à un déficit immunitaire [44]. Le pronostic à long terme de cette pathologie est mauvais avec une médiane de survie de 10 ans après le début de la symptomatologie. Cependant la détérioration est moins rapide chez les malades ayant une maladie inflammatoire du tube digestif associée [43]. La transplantation hépatique reste le traitement curatif de cette affection. Les études réalisées chez les adultes ont confirmé l'efficacité du traitement par l'AUDC dans cette maladie avec diminution de son activité [3]. Peu d'études ont été réalisées en pédiatrie (Tableau III). Bousvaros et al. [20] ont évalué l'efficacité de ce traitement dans une étude multicentrique rétrospective incluant 12 malades traités par l'AUDC à une posologie moyenne de 14 mg/kg/jour. Ils notaient une diminution de 30 % de l'activité des ALAT chez 8 malades sur 12 traités pendant au moins un an et une diminution de 30 % de l'activité des phosphatases alcalines ou de la γGT chez 7 d'entre eux. Une autre étude rétrospective incluant 10 malades traités par l'AUDC et d'âge moyen de 2 ans a montré une diminution significative des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, γGT, Phosphatases alcalines) jusqu'à 20 mois après le début du traitement et une bonne tolérance du médicament, mais sans évaluation de l'effet à long terme de cette thérapeutique [13]. Une étude sur l'évolution à long terme des cholangites sclérosantes chez les enfants a été publiée récemment montrant une amélioration clinique et biologique transitoire chez les malades traités par l'AUDC seul ou associé à un traitement immunosuppresseur mais sans effet sur l'évolution au long cours [45]. L'AUDC semble donc être efficace dans cette pathologie chez l'enfant mais une étude prospective contrôlée incluant un nombre suffisant de malades reste souhaitable afin de confirmer ou infirmer cette efficacité à long terme.

Cholestases fibrogènes familiales et déficits congénitaux de synthèse des acides biliaires primaires

Les cholestases fibrogènes familiales, antérieurement connues sous le nom de maladie de Byler, sont caractérisées par une atteinte hépatocellulaire évoluant progressivement vers la cirrhose biliaire avec insuffisance hépatocellulaire secondaire durant les premières années de vie [46].

Trois types de cette maladie ont pu être identifiés. Le type I est caractérisé par un défaut de la sécrétion des sels biliaires primaires, un taux normal de la γGT sans prolifération ductulaire à la biopsie hépatique et est liée à une mutation au niveau du chromosome 18. Le type II est lié à une mutation au niveau du chromosome 2, et est caractérisé par un défaut de transport canalicuaire de la bile avec une fibrose et une prolifération ductulaire à la biopsie hépatique. Le type III est caractérisé par un défaut de la sécrétion des phospholipides dans la bile et est lié à un défaut d'expression du gène MDR3 [46, 47 et 48].

Alors que la physiopathologie de ces affections est actuellement bien connue, le pronostic à long terme reste sombre. La transplantation hépatique dans ces indications n'est pas toujours curative en particulier dans le type I [49]. Cependant des études récentes suggèrent le rôle bénéfique du drainage biliaire externe ainsi qu'un traitement par l'AUDC (tableau IV). L'étude rétrospective réalisée par Jacquemin et al. [5] sur 39 enfants ayant une cholestase fibrogène familiale type I, II et III traités par l'AUDC à une posologie de 20-30 mg/kg/jour, a montré une amélioration de la fonction hépatique chez 50 % des malades traités. La bilirubinémie directe et l'activité sérique des transaminases diminuaient d'une façon significative chez les malades ayant une maladie de Byler avec une γGT normale. En plus, le taux de la γGT diminuait d'une façon significative dans le groupe des malades ayant un taux élevé de la γGT. Il est souhaitable de commencer tôt ce traitement chez de tels malades, ce qui pourrait être bénéfique à long terme en prévenant l'évolution vers la cirrhose biliaire et en diminuant à court terme la nécessité de la transplantation hépatique [5]. Cependant cet effet bénéfique était moins marqué dans l'étude réalisée par Ismail et al. [46] qui montrait une amélioration de la fonction hépatique et la disparition du prurit chez seulement 10 % des malades traités (indépendamment du type de la maladie) avec une légère amélioration du taux de la bilirubine directe et du prurit chez le reste des malades. Ces auteurs suggéraient de débuter également ce traitement le plus tôt possible mais de l'arrêter en l'absence d'amélioration au bout de 6 mois ou en cas de fibrose modérée sur la biopsie hépatique. L'étude réalisée par Socha et al. [50], évaluant l'effet du polymorphisme de l'apoprotéine E dans cette affection sur la réponse au traitement par l'AUDC montre une diminution du taux de la bilirubine et du cholestérol chez les malades traités. Cependant, il n'y a pas de corrélation avec un type particulier de la maladie. Des études prospectives randomisées permettraient une étude plus précise de l'effet bénéfique de l'AUDC dans cette pathologie.

L'AUDC est le traitement logique des déficits de synthèse des acides biliaires primaires associé aux acides cholique et chénodésoxycholique. Les bases rationnelles de l'utilisation de ces acides primaires sont le rétablissement de la composante du flux biliaire dépendant des sels biliaires, l'inhibition de la production des précurseurs des acides biliaires primaires hépatotoxiques et cholestatiques et une amélioration de la croissance de l'enfant en facilitant l'absorption intestinale des graisses et des vitamines liposolubles. L'AUDC permet d'améliorer la situation clinique et biologique [51 et 52] et parfois l'histologie hépatique sans effets secondaires [52 et 53].

Mucoviscidose

Au cours de l'évolution de cette maladie, une atteinte hépatique est observée chez au moins 30 % des malades avec une symptomatologie variable allant d'une perturbation minime du bilan hépatique jusqu'à la cirrhose biliaire [23]. En période néonatale, cette atteinte peut se révéler par une hépatite à cellules géantes dans 10 % des cas, une obstruction des voies biliaires extra hépatiques par une bile épaisse pouvant ainsi simuler la symptomatologie de l'atrésie des voies biliaires [54] ou plus tardivement elle peut se révéler par une stéatose hépatique sévère ou par une paucité des voies biliaires chez les grands enfants [55]. Alors que les voies biliaires sont fréquemment altérées, cette atteinte reste le plus souvent asymptomatique. Une lithiase biliaire asymptomatique est observée chez 20 % des malades [56], une atrophie vésiculaire chez 10 à 40 % des malades [56 et 57]. Des sténoses biliaires [58] ainsi qu'une cholangite sclérosante peuvent également compliquer l'évolution de cette maladie [59]. La physiopathologie de cette atteinte reste incertaine mais semble être multifactorielle. Elle est plus fréquemment retrouvée chez les malades ayant une mutation homozygote ΔF508 selon certains auteurs [60]. Cependant la majorité des études ne retrouve aucune corrélation avec des mutations particulières [61].

Plusieurs études ont évalué l'efficacité de l'AUDC dans l'atteinte hépatique de la mucoviscidose (tableau V). En 1995, l'étude en double aveugle réalisée par Lepage et al. [64] chez 19 enfants ayant une mucoviscidose avec une atteinte hépatique et un déficit en acides gras essentiels et traités par l'AUDC à la posologie de 15 mg/kg/j, a montré une diminution significative du taux des triglycérides, du cholestérol et des acides gras totaux ainsi qu'une augmentation significative du taux des acides gras essentiels et une amélioration du bilan hépatique. Par la suite, l'étude prospective réalisée par Lindblad et al. [66] chez 10 malades ayant une atteinte hépatique liée à la mucoviscidose, âgés entre 8 et 28 ans et traités par l'AUDC à une posologie comprise entre 10 et 15 mg/kg/j a montré une normalisation du bilan hépatique chez 8 malades et une amélioration de l'atteinte morphologique du foie avec une diminution de l'inflammation et/ou de la prolifération ductulaire chez 7 malades après 2 ans de traitement.

En 1997, Van de Meeberg PC et al. [12] ont montré, en comparant l'effet thérapeutique de différentes posologies de l'AUDC, qu'une dose élevée entraînait une amélioration plus importante que celle associée à une faible dose. Une meilleure réponse était obtenue chez les malades ayant une perturbation du bilan hépatique et/ou des signes cliniques sans lésions histologiques [67]. Une régression échographique et histologique des lésions de la cirrhose biliaire focale a été également rapportée après traitement par l'AUDC [66 et 68].

Alors que ces études ont montré l'effet bénéfique de ce traitement sur l'atteinte hépatique, l'effet au long cours et sur la survie de ces malades reste à évaluer, de même que son effet préventif en l'absence d'atteinte hépatique (particulièrement d'actualité compte tenu de la mise en place récente en France comme dans d'autres pays du dépistage systématique).

Cholestase associée à la nutrition parentérale

Une atteinte hépatique complique fréquemment la nutrition parentérale prolongée. D'origine multifactorielle, elle est plus fréquente chez les prématurés ou les nouveau-nés de faible poids à la naissance en rapport avec l'immaturité de la fonction hépatique durant cette période de vie [69]. Elle peut entraîner à la fois une diminution de la captation hépatique et de la synthèse des sels biliaires ainsi qu'une altération du cycle entérohépatique [70]. Cette dernière peut être aggravée par une résection de la valvule iléocaecale, une pullulation microbienne et/ou une dysmotricité intestinale. L'hépatotoxicité de la nutrition parentérale pourrait être également liée à ses composants y compris les protéines, les glucides et certains acides aminés comme la glycine, l'alanine et le tryptophane. Un jeûne prolongé pourrait également aggraver cette hépatotoxicité [23]. Elle peut évoluer vers la cirrhose et par la suite vers l'insuffisance hépatocellulaire. Le but de l'AUDC est de restaurer le cycle entérohépatique [71] et a été confirmé par des études expérimentales chez l'animal [72]. Quelques études ont été publiées chez l'enfant (tableau VI). Lindor et al. [73] ont montré une réduction de l'hyperbilirubinémie chez un malade qui développait une cholestase au cours de la nutrition parentérale. Une étude pilote menée chez 7 enfants en nutrition parentérale prolongée a montré la disparition des signes cliniques et biologiques de cholestase et de cytolyse hépatique (bilirubine directe, ALAT, phosphatases alcalines et γGT) chez les malades traités par l'AUDC à la posologie de 30 mg/kg/j pendant 4 à 8 semaines avec réapparition de la cytolyse et de la cholestase hépatique chez 3 enfants à l'arrêt de ce traitement et à nouveau une normalisation du bilan hépatique après la reprise de l'AUDC [74]. Cet effet bénéfique a été également démontré chez six prématurés ayant développé une cholestase liée à la nutrition parentérale et traités par l'AUDC à une posologie de 15 à 30 mg/kg/j pendant un mois. La bilirubinémie diminuait chez tous les malades d'une façon précoce à 2 semaines de traitement, l'activité des transaminases chez seulement trois malades sans modification de l'activité des phosphatases alcalines. Un effet rebond a été constaté chez trois malades chez qui l'AUDC a été arrêté d'une façon transitoire avec secondairement une amélioration après la reprise du traitement [75]. L'efficacité de l'AUDC dans la cholestase liée à la nutrition parentérale semble prometteuse. Cependant des études supplémentaires sont nécessaires afin d'étudier l'absorption de l'AUDC dans des situations de grêle court et également l'effet préventif de ce traitement sur la cholestase de la nutrition parentérale.

Conclusion

Les études pédiatriques disponibles montrent une bonne tolérance de l'acide ursodésoxycholique dans différents types de cholestase chez l'enfant. Cependant l'efficacité d'un tel traitement n'est actuellement démontrée que dans quelques affections (cholangite sclérosante, cholestases liées à la nutrition parentérale et à la mucoviscidose) compte tenu de la rareté de ces maladies en pédiatrie et de l'absence d'études prospectives randomisées multicentriques. De larges études randomisées seraient nécessaires afin d'étudier la pharmacocinétique de l'acide ursodésoxycholique chez l'enfant et d'évaluer son efficacité dans l'atrésie des voies biliaires et l'évolution au long cours de la cholangite sclérosante, l'atteinte hépatique liée à la mucoviscidose et de la cholestase fibrogène familiale.

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