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Bio-équivalence et génériques de principes actifs à marge thérapeutique étroite - 04/02/10

Doi : 10.1016/j.lpm.2009.09.017 
Pascal Le Corre 1, 2,
1 Laboratoire de pharmacie galénique, biopharmacie et pharmacie clinique, Faculté de pharmacie, Université de Rennes 1, F-35043 Rennes Cedex, France 
2 Pôle Pharmaceutique, CHRU de Rennes, F-35033 Rennes, France 

Pascal Le Corre, Pôle Pharmaceutique, CHRU de Rennes, 2 rue Henri Le Guilloux, F-35033 Rennes, France.

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Points essentiels

La part de marché des génériques en France est relativement faible en comparaison d’autres pays européens. Les aspects scientifiques concernant la bio-équivalence et qui sous-tendent l’utilisation des génériques sont parfois explicités de manière ambiguë dans la littérature et en conséquence ne sont pas clairement perçus par les professionnels de santé et pourraient ainsi constituer un frein à leur utilisation.

Deux médicaments sont bio-équivalents si les bornes [min, max] de l’intervalle de confiance à 90 % (IC 90) du ratio générique versus princeps calculées pour la surface sous la courbe (SSC) et pour la concentration plasmatique maximale (Cmax) sont incluses dans l’intervalle [− 20 %, + 25 %]. Cet intervalle s’applique donc à l’IC 90 du ratio des SSC (ou Cmax) et non pas directement au ratio des valeurs de SSC (ou Cmax). En conséquence, il est erroné de considérer qu’entre un générique et un princeps il existe un écart de SSC (et donc de biodisponibilité) qui peut varier de – 20 à + 25 %. C’est pourtant ce que l’on peut lire dans la littérature scientifique médicale avec parfois des extrapolations erronées.

La bio-équivalence s’établit pour un générique vis-à-vis d’un médicament princeps. En conséquence, deux génériques d’un princeps ne satisfont pas automatiquement à ce critère de bio-équivalence. Leur interchangeabilité peut poser problème en particulier pour des médicaments à marge thérapeutique étroite.

Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, des critères plus restrictifs sont parfois proposés mais il n’existe pas de consensus international sur le sujet. L’établissement d’une bio-équivalence individuelle nécessiterait des protocoles d’études modifiés et pourrait permettre d’assurer une interchangeabilité entre génériques et princeps, c’est-à-dire qu’un patient prenant une formulation puisse être substitué avec une autre formulation et garde strictement la même efficacité et la même tolérance.

Dans la classe des anti-épileptiques, certains principes actifs présentent des caractéristiques biopharmaceutiques et pharmacocinétiques qui sont à l’origine d’une variabilité intra-individuelle importante qui n’est pas sans poser problème. Selon l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) le lien entre les récidives de crise d’épilepsie et la prise de médicaments générique n’a pu être établi.

L’évaluation des aspects économiques devrait aller au-delà de la simple comparaison des prix de vente des médicaments, plus particulièrement pour les médicaments à marge thérapeutique étroite pour lesquels il existe un suivi thérapeutique spécifique (e.g., dosage plasmatique).

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Key points

The market share of generic drugs in France is quite low compared to that in other European countries. Because the scientific aspects of bioequivalence that govern the use of generics are sometimes described ambiguously in the literature, they are not always perceived clearly by health professionals. This lack of clarity may be an obstacle to their use.

Two drugs are considered bioequivalent if the upper and lower limits of the 90% confidence interval (90% CI) of the generic-to-brand ratio for the area under the curve (AUC) and for the maximum plasma concentration (Cmax) are included in the [−20%, +25%] interval. This interval applies to the 90% CI of the ratios of the AUC (or Cmax) and not directly to the ratio of their values. Hence, it is wrong to consider that there is a -20% to + 25% variation in the AUC (and thus in the bioavailability) between a generic and a brand-name drug. This mistake can sometimes be seen in the medical literature, however, with incorrect extrapolations.

The bioequivalence is defined for a generic in relation to a brand-name drug. Consequently, two different generics of the same proprietary drug do not automatically meet the criteria for bioequivalence. Their interchangeability can present problems, especially for drugs with a narrow therapeutic index, that is, those that have a<2-fold difference between the minimum toxic concentration and minimum effective concentration in blood.

More restrictive criteria have been proposed for narrow therapeutic index drugs, but there is currently no international consensus on the subject. Determining individual bioequivalence would require modified study protocols to guaranty the interchangeability of the brand-name and generic drugs so that a patient taking one formulation could change to another that would provide the same efficacy and safety.

Some antiepileptic drugs have biopharmaceutical and pharmacokinetic properties inducing high levels of intraindividual variability, which can cause problems. According to the French drug agency (AFSSAPS), however, a link between epileptic attacks and treatment with generic drugs has not been established.

The economic evaluation of generics should go beyond the simple comparison of the sales price, especially for drugs with a narrow therapeutic range for which therapeutic drug monitoring (plasma assays) can be used.

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Vol 39 - N° 2

P. 169-176 - février 2010 Retour au numéro
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