L’insulino-résistance hépatique (IRH) est associée à une dysfonction mitochondriale et à un stress du réticulum endoplasmique (RE). Néanmoins, on ne sait pas à l’heure actuelle si ces altérations sont interreliées ou représentent des facteurs indépendants. De manière intéressante, ces deux organites sont intimement liés via des points de contacts, appelés Mitochondria Associated Membranes (MAM), qui jouent un rôle primordial dans la signalisation du calcium et le métabolisme énergétique. Les transferts calciques du RE vers la mitochondrie impliquent le complexe protéique VDAC1/Grp75/IP3R1. Le but de notre étude était de déterminer si la diminution des interactions dans ce complexe pouvait jouer un rôle causal dans l’induction du stress du RE et de l’IRH.

Nous avons estimé la quantité de MAM par fractionnement cellulaire dans le foie de souris ob/ob, un modèle d’IRH et de stress du RE. De plus, nous avons mesuré les répercussions de l’inhibition pharmacologique et/ou génique du complexe VDAC1/Grp75/IP3R1 sur l’interaction des organites (par in situ proximity ligation assay), le stress du RE et sur la signalisation de l’insuline dans les cellules HuH7.

Nous démontrons dans le foie des souris ob/ob une diminution de la quantité de MAM (– 50 %, p<0,05), un stress du RE et une IRH. L’inhibition de l’activité du canal IP3R par le 2-Aminoethoxydiphenyl borate (50 ?M) et la XestosponginC (1nM), ou la diminution de l’expression de Grp75 (siGrp75, 48h) réduit les interactions VDAC1/IP3R1 (– 50 %, – 40 % et – 50 % respectivement, p<0,05), induit un stress du RE et altère la signalisation de l’insuline (phosphorylation de la PKB stimulée par l’insuline : – 30 %, p<0,05) dans les cellules HuH7.

Nos résultats démontrent un nouveau rôle des interactions mitochondrie/RE dans le développement du stress du RE et l’IRH. Ils suggèrent aussi un rôle d’une altération de l’homéostasie calcique comme lien mécanistique entre ces 2 phénomènes.