Les obésités syndromiques sont des modèles d’obésité sévère à début précoce, associée à une atteinte multiviscérale (retard mental, dysmorphie, atteintes neurosensorielles et/ou endocriniennes). À ce jour, tous les gènes impliqués ne sont pas connus dans ces formes rares. Le but de notre étude était d’identifier de nouveaux gènes responsables de formes extrêmes d’obésité associées à une déficience intellectuelle, à l’aide de la technique de séquençage d’exome.

Un séquençage d’exome a été réalisé chez huit trios comprenant huit sujets avec obésité sévère à début précoce et retard mental, et leurs deux parents sains. Puis le génotypage d’un variant sélectionné a été mené chez 43 autres sujets atteints d’obésité syndromique, 178 enfants ayant une obésité commune et 195 sujets témoins non obèses. Une étude d’association a été réalisée entre ce variant et des phénotypes biocliniques reliés à l’obésité.

Onze variants de novo, localisés dans dix gènes différents, ont été identifiés chez les huit patients atteints d’obésité syndromique. Ces variants étaient situés dans des gènes impliqués dans quatre voies physiopathologiques importantes : la neurogénèse, l’excitabilité neuronale/neurotransmission, le remodelage de la chromatine, la fonction ciliaire. Au vu de la qualité du séquençage et de son potentiel effet délétère, un variant localisé dans le gène MYT1L (myelin transcription factor-1 like), c.C1054T, a été sélectionné. Le proband, porteur hétérozygote de ce variant, était atteint d’une obésité sévère associée à une impulsivité alimentaire et des troubles du comportement (agitation et agressivité). Ce même variant a été détecté à l’état hétérozygote chez six patients sur 51 ayant une obésité syndromique (11,76 %), 35 enfants sur 178 ayant une obésité commune (19,66 %) et chez 13 témoins sur 195 (6,67 %), suggérant qu’il s’agissait d’un polymorphisme fréquent. Les sujets non porteurs de ce variant avaient plus de probabilité d’avoir un indice de masse corporelle normal, pour l’âge et le sexe, que les sujets hétérozygotes (p=0,0003), suggérant le rôle potentiel de MYT1L dans le développement de l’obésité.

Nous avons utilisé la technique de séquençage d’exome dans des formes d’obésité rare et sévère et avons identifié des variants de gènes impliqués dans des voies physiopathologiques d’intérêt. En plus de MYT1L, nous allons explorer la pertinence des autres variants dans d’autres populations. Le séquençage d’exome pourrait devenir un outil diagnostique majeur pour les obésités sévères et aider à la compréhension des mécanismes de régulation du poids.