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Multichimiorésistance du mélanome uvéal - 08/03/08

Doi : JFO-06-2005-28-6-0181-5512-101019-200504951 

J. Gambrelle [1 et 2],

S. Labialle [1],

G. Dayan [1],

L. Gayet [1],

S. Barakat [1],

M. Michaud [1],

J.-D. Grange [2],

L.G. Baggetto [1]

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Résumé

Multichimiorésistance du mélanome uvéal

Malgré d’importants progrès dans le traitement local du mélanome uvéal, la tumeur intra-oculaire primitive la plus fréquente, 15 à 30 % des patients décèdent encore de métastases. Ces mélanomes se caractérisent par une chimiorésistance constitutive rendant illusoire toute tentative de contrôle par les protocoles usuels de chimiothérapie. La chimiorésistance du mélanome uvéal est principalement due au phénotype de multichimiorésistance typique (MDR) lié à la surproduction de protéines membranaires expulsant activement les médicaments anticancéreux hors de la cellule. Le phénotype MDR typique est particulièrement complexe dans cette tumeur, plusieurs de ses acteurs pouvant être exprimés en association. La signification pronostique péjorative de la surexpression de la Glycoprotéine-P, la plus représentative des protéines du phénotype MDR typique, a d’ailleurs été démontrée dans le mélanome uvéal. Le phénotype MDR atypique, qui regroupe les autres mécanismes de chimiorésistance à l’échelle cellulaire et, en particulier, la résistance des mélanocytes à l’apoptose, contribue également à la chimiorésistance du mélanome uvéal. Grâce aux progrès de la biologie moléculaire, les stratégies de chimiosensibilisation par thérapie génique, qui visent à affaiblir l’activité pathologique des gènes du phénotype MDR dans les cellules cancéreuses, sont actuellement en plein essor. Le bouleversement prévisible des stratégies thérapeutiques qui en découlera impose de perfectionner et de standardiser les méthodes de caractérisation du profil de chimiorésistance de ce cancer. En effet, nous devrons connaître pour chaque mélanome les gènes à cibler pour induire sa chimiosensibilité.

Abstract

Multidrug resistance in uveal melanoma

In spite of important progress in the local treatment of uveal melanoma, the most frequent primitive intraocular tumor, 15%-30% of patients still die because of tumor metastasis. This tumor is characterized by constitutive chemoresistance, thwarting any attempt to control it using the usual chemotherapy protocols. The chemoresistance of uveal melanoma is mainly due to the typical multidrug resistance phenotype (MDR), which is linked to overexpression of membrane proteins that actively extrude anticancer drugs from the cell. Typical MDR is particularly complex in this tumor since several chemoresistance-related proteins are simultaneously produced. The negative prognostic significance of the overexpression of P-glycoprotein, the main representative among the typical MDR-related proteins, was shown in uveal melanoma. The atypical MDR phenotype, which refers to other chemoresistance mechanisms such as resistance to apoptosis also contributes to the chemoresistance of uveal melanoma. Thanks to the recent progress in molecular biology, the chemosensitization strategies of gene therapy approaches, which aim at weakening the pathological activity of MDR genes in cancer cells, are currently on the rise. This approach will disrupt current therapeutic strategies and necessarily improve and standardize the methods used to characterize the chemoresistance profile of this cancer. Indeed, we will have to know the genes to be targeted for each melanoma in order to induce cell chemosensitivity.


Mots clés : ABC transporter , antisense therapy , multidrug resistance , P-glycoprotein , uveal melanoma


Mots clés : Glycoprotéine-P , mélanome uvéal , multichimiorésistance , thérapie antisens , transporteur ABC


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Vol 28 - N° 6

P. 652-659 - juin 2005 Retour au numéro
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