La gestion des excursions de température d’un médicament thermosensible peut poser de réelles difficultés. Dans le cas d’une exposition à température ambiante de la méthacholine par exemple, celle-ci s’hydrolyse rapidement en bêta-méthylcholine et acide acétique. Le retour à une conservation à +5°C±3°C, réduit, mais ne stoppe pas cette dégradation. Une étude a été conduite afin de déterminer les temps maximum d’exposition à température ambiante de ce produit, et donc le délai maximal tolérable en cas d’excursion de température au cours de la chaîne du froid.

Trois lots de cette préparation hospitalière ont été exposés initialement à +25°C pendant 0, 7, 14, 21 et 28jours puis conservé à +5°C±3°C jusqu’à péremption (18 mois). La dégradation du produit est évaluée au regard de la teneur en méthacholine, de la teneur en son produit de dégradation (bêta-méthylcholine) et du pH. Les normes définies par les guidelines ICH et l’évaluation toxicologique de l’impureté sont les suivantes : à T0 le produit doit présenter des teneurs en bêta-méthylcholine inférieure à 1 % et une teneur en méthacholine entre 95–105 % pour être libéré. À péremption, la préparation hospitalière doit présenter une teneur en méthacholine entre 95–105 % et une teneur en bêta-méthylcholine inférieure à 5 %.

Pour les 3 lots, le suivi du pH montre une acidification croissante de la solution dès T0 en fonction du temps d’exposition à +25°C (perte de 0,2 à 0,3 unité de pH en 28jours à +25°C), indiquant ainsi une dégradation de la solution en lien avec la formation d’acide acétique. La teneur en bêta-méthylcholine est à la limite de la non-conformité à péremption (4,96 % pour un lot) après une exposition de 14jours à +25°C. La teneur en principe actif est conforme à T0 même lors d’une exposition de 28jours à +25°C, mais devient non conforme à péremption dès lors d’une exposition initiale de 7jours à 25°C pour un lot (94,5 % à T18 mois).

Au total, à partir de 7jours consécutifs d’une exposition à +25°C, la méthacholine présente une non-conformité de teneur à péremption. Au regard de ces données, et en cas d’absence de rupture antérieure de la chaîne du froid, une excursion unique de moins de 72h à une température inférieure ou égale à +25°C est jugée tolérable pour ce médicament qui devra alors être utilisé immédiatement.