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FTY720 promotes pulmonary fibrosis when administered during the remodelling phase following a bleomycin-induced lung injury - 14/12/17

Doi : 10.1016/j.pupt.2017.03.010 
David R. Gendron a, Anne-Marie Lemay a, Pascale Blais Lecours a, Valérie Perreault-Vallières a, Carole-Ann Huppé a, Ynuk Bossé a, b, Marie-Renée Blanchet a, b, Geneviève Dion a, c, David Marsolais a, b,
a Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Québec City, Québec, Canada 
b Département de Médecine, Faculté de Médecine, Université Laval, Québec City, Québec, Canada 
c Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (IUCPQ), Québec City, Québec, Canada 

Corresponding author. Office M-2725, Chemin Ste-Foy, Québec, QC G1V 4G5, Canada.Office M-2725Chemin Ste-FoyQuébecQCG1V 4G5Canada

Abstract

Fibrosis complicates numerous pathologies including interstitial lung diseases. Sphingosine analogs such as FTY720 can alleviate lung injury-induced fibrosis in murine models. Contradictorily, FTY720 also promotes in vitro processes normally leading to fibrosis and high doses in vivo foster lung fibrosis by enhancing vascular leakage into the lung. The goal of this study was to determine the effect of low doses of FTY720 on lung fibrosis triggered by an acute injury in mice. We first defined the time-boundaries delimiting the inflammatory and remodelling phases of an injury elicited by bleomycin based on neutrophil counts, total lung capacity and lung stiffness. Thereafter, FTY720 (0.1 mg/kg) was delivered during either the inflammatory or the remodelling phases of bleomycin-induced injury. While FTY720 decreased fibrosis by 60% and lung stiffness by 28% when administered during the inflammatory phase, it increased fibrosis (2.1-fold) and lung stiffness (1.7-fold) when administered during the remodelling phase. FTY720-induced worsening of fibrosis was associated with an increased expression of connective tissue growth factor, but not with vascular leakage into the lung. Thus, the timing of FTY720 delivery following a bleomycin-induced lung injury determines pro-vs anti-fibrotic outcomes.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Gilenya®, Bleomycin, Leakage, Inflammation, Sphingosine-1-phosphate, Fibrosis

Abbreviations : ANOVA, BALF, BSA, CTGF, ELISA, Gnb2L1, i.p., i.t., PBS, Rplp0, RT-PCR, SEM, TGF- β, TNF, VEH

Chemical compounds : Fingolimod (PubChem CID: 107970)


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Vol 44

P. 50-56 - juin 2017 Retour au numéro
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