Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKIs) sont le standard thérapeutique en première ligne métastatique pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l’EGFR. Cependant, l’acquisition de résistance à ces derniers est inévitable avec plusieurs mécanismes déjà décrits. De plus, les métastases cérébrales sont une complication fréquente dans cette population et entraînent une morbidité et une mortalité importante. Le but de cette étude est d’évaluer les mécanismes moléculaires de résistance aux EGFR-TKIs de première et deuxième génération pour les CBNPC disséminés compliqués de métastases cérébrales et leur impact sur la survie globale et la survie sans progression (SSP).

Nous avons sélectionné les patients atteints d’un CBNPC disséminé avec mutation activatrice de l’EGFR, compliqué de métastases cérébrales au cours de l’évolution de la maladie traités par EGFR-TKIs en première ligne dans notre centre. Les données cliniques, moléculaires, thérapeutiques et les résultats ont été recueillis après approbation d’un comité d’éthique.

Parmi les 75 patients identifiés atteints d’un CBNPC disséminé avec mutation activatrice de l’EGFR et compliqué de métastases cérébrales, 49 ont bénéficié d’une nouvelle documentation au moment de la progression avec analyses de biologie moléculaire. Un mécanisme de résistance a été identifié chez 21 patients. Le plus fréquent était la mutation T790M de l’EGFR (20 %) mais nous avons également identifié des mutations de KRAS (4 %) et des amplifications de MET (2,6 %). Les mécanismes de résistance ont été identifiés sur des prélèvements histologiques, cytologiques et des biopsies liquides (ADN tumoral circulant) dans respectivement 35,50 et 4 % des prélèvements. La survie globale était respectivement de 25,9 et 18,3 mois (HR 1,44 (IC 95 % 0,81–2,57) p=0,212) et la SSP de 13,8 et 7,9 mois (HR 1,37 (IC 95 % 0,77–2,46) p=0,284) en fonction de l’identification ou non d’un mécanisme de résistance.

Contrairement à une idée communément admise, la mutation T790M de l’EGFR est le principal mécanisme de résistance des CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR compliqués de métastases cérébrales. L’identification d’un mécanisme de résistance était plus rare dans les biopsies liquides que dans les échantillons histologiques ou cytologiques. Les patients chez qui un mécanisme de résistance a été identifié semblent avoir un meilleur pronostic.