Les anti-PD-1 permettent un gain de survie dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques. Cependant, la majorité des patients ne tire pas de bénéfice de ces traitements. Nous avons évalué l’intérêt de l’analyse à haut débit du méthylome de CBNPC dans la prédiction de l’efficacité des anti-PD-1.

Étude multicentrique (15 centres) internationale (France, Espagne, Italie) rétrospective. Critères d’inclusion : CBNPC métastatique traité par anti-PD-1et prélèvement tumoral disponible. Une cohorte découverte (n=34) a permis d’évaluer la corrélation entre caractéristiques épigénétiques des tumeurs évaluées par méthylome à haut débit (Illumina 850K array beadchip) et efficacité des anti-PD-1. Une signature épigénétique (EPIMMUNE) prédictive de l’efficacité des anti-PD-1 a été élaborée et confirmée dans une cohorte de validation (n=47). Nous avons isolé un site spécifique de méthylation associé au bénéfice clinique et confirmé son intérêt prédictif par une technique de pyroséquençage dans une troisième cohorte indépendante (n=61). La méthode de Kaplan–Meier a été utilisée pour estimer la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG), le test de log-rank pour comparer les groupes de patients. Un modèle de COX multivarié a été construit pour identifier les variables indépendamment associées avec la SSP et la SG.

La signature EPIMMUNE+ était associée à une SSP allongée (HR 0,010, IC95 % 3,29×10–0,0282 ; p=0,0067) et une SG allongée (HR 0,080, IC95 % 0,017–0,373 ; p=0,0012) avec les anti-PD-1 dans la cohorte découverte (Fig. 1). Ces résultats étaient confirmés en SSP dans la cohorte validation. EPIMMUNE+ n’était pas associée à l’expression de PD-L1, à l’infiltrat CD8 ou à la charge mutationnelle. Les tumeurs EPIMMUNE–étaient enrichies en macrophages, en polynucléaires neutrophiles, en fibroblastes et en cellules endothéliales sénescentes. Le status déméthylé du gène FOXP1 était associé à une SSP allongée (p=0,0063) et une SG allongée (p=0,0094) dans la cohorte découverte et dans une deuxième cohorte de validation. EPIMMUNE+ et la déméthylation de FOXP1 n’avait pas de valeur pronostique dans le TCGA.

Les caractéristiques épigénétique des cellules tumorales et du microenvironnement conditionnent l’efficacité des anti-PD-1 dans les CBNPC. La déméthylation de FOXP1 pourrait être un biomarqueur prédictif de l’efficacité des anti-PD1 utilisable en clinique, complémentaire de PD-L1 ou de la charge mutationnelle. Étude soutenue par le FRSR.