Des progrès majeurs ont récemment été réalisés dans le traitement du mélanome grâce aux immunothérapies ciblant l’axe PD1/PDL1. Dans le mélanome, l’expression de PDL1 est essentiellement induite par l’interféron gamma secrété par les lymphocytes T, via la voie JAK/STAT activant la transcription de PDL1. Par ailleurs l’expression de PDL1 est corrélée à l’activité du complexe d’initiation de la traduction eIF4F. L’objectif ici était d’identifier de nouveaux régulateurs de PDL1, dont la traduction est contrôlée par le complexe eIF4F.

Vingt-trois gènes induits par l’interféron gamma ont une traduction dépendante du complexe eIF4F dans les cellules de mélanome. Nous avons étudié séparément l’effet de ces 23 gènes par des techniques d’interférences ARN spécifiques (siRNA et shRNA) dans 3 lignées cellulaires de mélanome (A375, SKMel10 et WM793) sur l’expression de PDL1 à la surface des cellules après exposition à l’interféron gamma.

Nous avons identifié TBX3 comme nouveau régulateur de PDL1. En effet, l’utilisation de siRNA et shRNA ciblant TBX3 entraîne une diminution significative de l’expression de PDL1 à la surface des cellules de mélanome. L’analyse du niveau d’ARNm codant pour PDL1, de l’activité du promoteur de PDL1, et des acteurs de la voie JAK/STAT en RT-qPCR et Western-Blot montrent que TBX3 n’agit pas sur la transcription de PDL1 ou sur la voie JAK/STAT/IRF1.

TBX3, qui est un facteur de transcription impliqué dans l’embryogenèse surexprimé au cours de certains cancers, est impliqué dans l’induction de PDL1 en réponse à l’interféron gamma dans le mélanome. TBX3 n’agit pas sur la transcription de PDL1 ou sur la voie JAK/STAT. Des travaux futurs vont explorer si cette régulation s’effectue en augmentant la traduction ou en diminuant la dégradation de PDL1.

TBX3 est un nouveau régulateur de PDL1, dont le mécanisme d’action doit être précisé pour déterminer son rôle dans la résistance immunitaire adaptative dans le mélanome.