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La morphine, les systèmes opioïdes et la douleur - 17/04/19

Morphine, opioid systems and pain

Doi : 10.1016/j.douler.2019.02.005 
Bernard Calvino, Professeur Honoraire de Neurophysiologie
 Paris, France 

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Résumé

La morphine est un alkaloïde de l’ergot de seigle qui exerce ses propriétés antalgiques en se liant sélectivement au récepteur opioïde μ (MOR). Trois autres types de récepteurs opioïdes ont été décrits : δ (DOR), κ (KOR) et Opioid receptor--like1/Nocieptin opioid receptor (ORL1/NOP). À chaque type de récepteur opioïde est associé un ou plusieurs agonistes endogènes plus ou moins spécifiques, peptides opioïdes classés en quatre familles : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines et la nociceptine (N/OFQ). Ces récepteurs font tous partie de la grande famille des « Récepteurs Couplés à une Protéine G » (RCPG), associés à un système de transduction intracellulaire dont certains éléments constituent des cibles pharmacologiques pour identifier des molécules antalgiques ne présentant pas les effets secondaires des opioïdes pris chroniquement (constipation, dépression respiratoire, tolérance, dépendance) : la β-arrestine-2, Raf-1, le canal potassique TREK-1. Les récepteurs opioïdes peuvent se dimériser et former des récepteurs homodimères (MOR/MOR, par exemple) ou hétérodimères (KOR/DOR par exemple) dont les propriétés pharmacologiques diffèrent des récepteurs monomères. Les gènes des récepteurs opioïdes peuvent présenter des changements de séquence de bases codantes (exons) du fait qu’ils peuvent subir un épissage alternatif entraînant une modification de leur séquence peptidique et donc de leur structure, et peuvent aussi présenter des mutations ; ces modifications peuvent également entraîner un changement de leurs propriétés pharmacologiques. Les peptides enképhalinergiques sont des messagers chimiques dans les synapses opioïdergiques et sont dégradées par deux enzymes peptidasiques. On peut inhiber cette dégradation, et donc augmenter considérablement cette concentration synaptique en enképhalines, en bloquant pharmacologiquement l’activité des deux enzymes par des inhibiteurs mixtes actif sur les deux enzymes, inhibiteurs doubles des enképhalinases (dual enkephalinases [DENK]). Ces inhibiteurs doubles sont de puissants analgésiques en cours de développement clinique. La pharmacologie des récepteurs DOR, KOR et ORL1/NOP est spécifique pour chaque type de récepteur et diffère de celle du récepteur MOR.

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Summary

Morphine is a potent analgesic, a pharmacological property due to its binding to a specific opioid receptor: the μ receptor (MOR). Three other types of opioid receptors have been described: the δ receptor (DOR), the κ receptor (KOR) and the Opioid receptor-like 1/Nocieptin opioid receptor (ORL1/NOP). Each type of receptor has one or more endogenous peptide agonist, classified in four families: enkephalins, endorphins, dynorphins and nociceptin (N/OFQ). Opioid receptors are members of the GPCR receptors (G Protein Coupled Receptor) associated with an intracellular transduction system, some of its elements being pharmacological targets to identify analgesic molecules without secondary effects of chronic opioids (constipation; respiratory depression; tolerance; dependence): β-arrestin-2, Raf-1, potassium channel TREK-1. Opioid receptors are able to dimerize, either by homodimerization (MOR/MOR for example) or by hetero-dimerization (DOR/KOR for example), their pharmacological properties differing from those of monomers. Opioid receptor genes are able to change their DNA exon sequences by alternative splicing, changing their structure, and can also present genetic mutations, two modifications changing their pharmacological properties. Enkephalins are inactivated in the synaptic cleft by two peptidases able to be inhibited by dual enkephalinases inhibitors (DENKs), up regulating enkephalin analgesic properties. DENKs are potent analgesics under clinical development. DOR, KOR and ORL1/NOP pharmacology is specific for each receptor and differs from MOR pharmacology.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Morphine, Récepteurs opioïdes, Propriétés pharmacologiques spécifiques, Dimérisation, Effets secondaires, Inhibiteurs doubles des enképhalinases

Keywords : Morphine, Opioid receptors, Specific pharmacological properties, Dimerization, Secondary effects, Dual enkephalinases inhibitors


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Vol 20 - N° 2

P. 63-77 - avril 2019 Retour au numéro
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