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Mechanisms underlying astrocytic connexin-43 autophagy degradation during cerebral ischemia injury and the effect on neuroinflammation and cell apoptosis - 30/05/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110125 
Xinyu Wang a, Liangshu Feng a, Meiying Xin a, Yulei Hao a, Xu Wang a, Pei Shang a, Mingming Zhao a, Shuai Hou a, Yunhai Zhang b, Yun Xiao b, Di Ma a, , Jiachun Feng a,
a Department of Neurology, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China 
b Suzhou Institute of Biomedical Engineering and Technology, Chinese Academy of Sciences, No. 88 Keling Street, Suzhou 215163, China 

Corresponding authors.

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Highlights

Inhibiting Cx43 degradation transitioned astrocytes to anti-inflammatory status.
Knockdown or accelerated degradation of Cx43 protected astrocytes from apoptosis.
Cx43 degradation during ischemia injury is mediated by selective autophagy.

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Abstract

Connexin-43 (Cx43) is the most abundant gap junction protein in the nervous system. It enables cell communication and has important physiological roles including ion transport and substrate exchange, all of which have been implicated in cerebral ischemia injury. Our previous in vitro and in vivo studies have demonstrated that Cx43 is internalized and degraded during ischemia stress. However, the significance of ischemia-induced degradation of Cx43 remains unclear. Herein, we demonstrated that Cx43 degradation during ischemia injury is mediated by selective autophagy; additionally, we identified two related autophagy receptors—OPTN and NDP52. Cx43 degradation during ischemia requires its phosphorylation and ubiquitination, which are mediated by PKC, Src kinases, and ubiquitin kinase PINK1. Using point mutagenesis, we identified three phosphorylation sites underlying Cx43 autophagy degradation under ischemic stress. Cx43 degradation inhibition promoted the transition of astrocytes from a pro-inflammatory to an anti-inflammatory status, based on the levels of IL-10 and TNF in ischemia. Knockdown or accelerated degradation of Cx43 protected astrocytes from apoptosis under ischemic stress. These findings elucidate the underlying mechanism of astrocytic Cx43 autophagic degradation during ischemia. The study has identified potentially novel therapeutic strategies against ischemic stroke and evidence of crosstalk between autophagic degradation of Cx43, astrocytic apoptosis, and neuroinflammation.

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Abbreviations : Cx43, baf A1, OPTN, pUb(S65), NDP52, WT, KD, LC3, PINK1, PKC, Atg5, HA, GFP, RFP, MCAO

Keywords : Oxygen-glucose deprivation, Astrocytes, Cx43, OPTN, NDP52, PINK1, Autophagy, Phosphorylation


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Vol 127

Article 110125- juillet 2020 Retour au numéro
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