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Fluorescent RGD-based pro-apoptotic peptide conjugates as mitochondria-targeting probes for enhanced anticancer activities - 30/05/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110179 
Syed Faheem Askari Rizvi, Shuai Mu, Yaya Wang, Shuangqin Li, Haixia Zhang
 State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry, College of Chemistry and Chemical Engineering, Lanzhou University, Lanzhou, 730000, PR China 

Corresponding author.

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Highlights

Blood vessels are supporting tool for angiogenesis.
Anticancer agents cut off nutrient oxygen, causes inhibition of angiogenesis.
Cationic antimicrobial peptide depolarizes the mitochondrial membrane and induces cell apoptosis.
Two-domain peptides serve as a new emerging tool for cancer theranostic.
Cyclic short peptide motifs possess enhanced bioavailability and reduced proteolysis.

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Abstract

We have designed 2-domain anticancer peptides with RGD-based KLAK bi-functional short motifs (linear and cyclic analogues). RGD tripeptide acts as tumor blood vessel ‘homing’ motif while KLAK tetrapeptide internalized in mitochondria and causes cell apoptosis. All three peptides (RGDKLAK; HM, cyclic-RGDKLAK; HMC-1, and RGD-cyclic-KLAK; HMC-2) were conjugated with fluorescein isothiocyanate isomer-I (5-FITC; F) for in-vivo and in-vitro optical imaging studies. These fluorescent-peptide (FL-peptide) analogues were analyzed to possess αvβ3-integrin targeting affinity, high uptake in in-vitro cell binding assays followed by in-vivo tumor xenograft mice studies. Pharmacological profile reveals that F-HMC-1 analogue exhibited selectively and specifically higher affinity for αvβ3-integrin than other analogues in U87MG cells in comparison with HeLa cells. The subcutaneous U87MG tumor xenograft mice models clearly visualized the uptake of F-HMC-1 in tumor tissue in contrast with normal tissues with tumor-to-normal tissue ratio (T/NT = 15.9 ± 1.1) at 2 h post-injection. These results suggested that F-HMC-1 peptide has potential diagnostic applications for targeting αvβ3-integrin assessed by optical imaging study in U87MG tumor xenograft mice models.

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Abbreviations : RGD, KLA, F-HM, F-HMC-1, F-HMC-2, FL, NGR, CAPs, CPPs, MG, ACPs, RGDfK, ECM, 5-FITC, ICG, MB, Cy, SPPS, EC, FDA, UHPLC, LC-MS2, RP-HPLC, NMR, DMF, DMSO, TEA, TFA, DIPEA, HATU, DMEM, IMDM, FBS, PBS

Keywords : RGD-based KLAK peptide, αvβ3-integrin, Mitochondria, U87MG tumor xenografts, Tumor-to-normal tissue ratio, Optical imaging


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