Une famille particulière de canaux ioniques, les canaux ASIC (Acid-Sensing Ion Channel), sont récemment apparus comme des senseurs importants du proton extracellulaire dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique <sup>[1Lingueglia E. Acid sensing ion channels in sensory perception. J Biol Chem 2007;282:17325-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références] [2Wemmie JA, Price MP, Welsh MJ. Acid-sensing ion channels: advances, questions and therapeutic opportunities. Trends Neurosci 2006;29:578-86.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Ces canaux appartiennent à la super-famille des canaux sodium sensibles à l’amiloride et des dégénérines (famille ENaC/DEG) qui comprend entre autres le canal sodium épithélial (ENaC). Le premier canal ASIC a été cloné dans le laboratoire de Michel Lazdunski en 1997 <sup>[3Waldmann RG, Champigny F, Bassilana C, Heurteaux, Lazdunski M. A proton-gated cation channel involved in acid-sensing. Nature 1997;386:173-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Quatre gènes différents codant pour sept isoformes ont été identifiés depuis : ASIC1a ASIC1b et ASIC1b2, ASIC2a et ASIC2b, ASIC3 et ASIC4. Les ASIC (sauf ASIC1b2, ASIC2b et ASIC4) sont activés par une acidification du milieu extracellulaire de façon indépendante du potentiel membranaire, avec des pH de demi-activation compris entre 4 et 6,9. Ces canaux sont généralement sélectifs pour le sodium, la sous-unité ASIC1a étant aussi perméable au calcium. Pour former un canal fonctionnel, les sous-unités ASIC s’assemblent probablement sous forme de tétramères entre sous-unités identiques (homomères) ou différentes (hétéromères), générant ainsi des canaux avec des propriétés différentes (cinétiques d’activation et d’inactivation, sélectivités ioniques, sensibilités au pH) et augmentant la diversité fonctionnelle des courants ASIC. Ces courants sont transitoires, dépolarisants, et sont capables de déclencher des potentiels d’action. La localisation des canaux ASIC dans les nocicepteurs ainsi que leurs propriétés sont parfaitement compatibles avec un rôle dans la perception de la douleur associée à une acidose tissulaire périphérique, par exemple en cas d’inflammation, d’ischémie, de tumeur ou suite à une lésion tissulaire. En effet, une acidose modérée est capable d’activer les nocicepteurs et génère chez l’homme une sensation douloureuse qui est atténuée par des bloqueurs non-spécifiques des canaux ASIC comme l’amiloride <sup>[4Ugawa S, Ueda T, Ishida Y, Nishigaki M, Shibata Y, Shimada S. Amiloride-blockable acid-sensing ion channels are leading acid sensors expressed in human nociceptors. J Clin Invest 2002;110:1185-90.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’invalidation de certains ASIC chez la souris (ASIC2 et ASIC3) a confirmé l’implication de ces canaux dans la nociception, ainsi que dans certaines formes de mécanoperception cutanée et viscérale <sup>[5Price MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr D et al. The DRASIC Cation Channel Contributes to the Detection of Cutaneous Touch and Acid Stimuli in Mice. Neuron 2001;32:1071-83.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Certaines isoformes ASIC (ASIC1 et 2) sont également très largement exprimées dans le système nerveux central, y compris dans la moelle épinière, et ASIC1 a été impliqué dans la plasticité synaptique.

Le rôle de ces canaux dans les douleurs neuropathiques a été jusqu’à présent peu documenté. Une étude récente du groupe de Michel Lazdunski en collaboration avec l’équipe d’Alain Eschalier à Clermont-Ferrand illustre l’intérêt que ces canaux pourraient avoir dans le traitement des douleurs chroniques. Une toxine de mygale qui bloque spécifiquement le canal ASIC1a homomérique (IC50 ~ 0,9 nM <sup>[6Escoubas P, De Weille JR, Lecoq A, Diochot S, Waldmann R, Champigny G et al. Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels. J Biol Chem 2000;275:25116-21.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>) possède un effet analgésique puissant sur les différents types de douleur testés (thermique, mécanique, chimique, inflammatoire et neuropathique) après injection intrathécale ou intracérébroventriculaire (ICV) chez l’animal (rat et souris) <sup>[7Mazzuca M, Heurteaux C, Alloui A, Diochot S, Baron A, Voilley N, et al. A tarantula peptide against pain via ASIC1a channels and opioid mechanisms. Nat Neurosci 2007;10:943-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cet effet est très similaire à celui exercé par la morphine. L’inhibition du canal ASIC1a par la toxine (mais également l’inhibition de son expression par des oligonucléotides antisens) module positivement le système enképhalinergique. En effet, l’analgésie associée à la toxine est inhibée par des antagonistes des récepteurs opiacés mu et delta, les niveaux de met-enképhaline dans le liquide céphalorachidien augmentent après injection ICV de la toxine, et cette toxine n’a pas d’effet dans des souris knock-out déficientes en préproenképhaline, le précurseur des enképhalines. Les mécanismes moléculaires responsables de cet effet restent à découvrir mais cette étude valide d’ores et déjà l’isoforme ASIC1a comme une cible pharmacologique potentielle dans le traitement central de la douleur, en particulier de la douleur chronique.