Les mastocytoses sont des néoplasies rares hétérogènes liées à l’accumulation clonale de mastocytes dans différents organes. Cette accumulation est à l’origine de manifestations cliniques variées. Des mutations somatiques activatrices dans le gène KIT (comme D816V) sont identifiées chez la majorité des patients. Ces mutations n’expliquent pas à elles seules l’hétérogénéité des phénotypes cliniques. Notre objectif était d’identifier des évènements génétiques à partir de formes rares de mastocytoses qui expliqueraient cette variabilité par une action en synergie avec la mutation de KIT.

Nous avons identifié une mutation hétérozygote perte de fonction dans le gène GLI3 chez 3 patients, de 2 familles indépendantes, qui présentaient l’association : (i) d’un syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig–syndrome rare associant une macrocéphalie et une polydactylie ;(ii) d’une mastocytose congénitale agressive (Patient#1) ou familiale (Patients #2 et #3). Le gène GLI3, code le principal facteur de transcription répresseur de la voie oncogénique Hedgehog (Hh) : GLI3R. La co-existence de ces 2 événements rares chez ces 3 patients, nous a mené à étudier le rôle de la voie Hh dans la physiologie du mastocyte et dans la physiopathologie des mastocytoses, notamment des formes sporadiques agressives. Nous avons montré pour la première fois que : (i) la voie Hh était activée dans les mastocytes primaires normaux et constitutivement hyperactivée dans les mastocytes néoplasiques de patients atteints de mastocytoses agressives et dans toutes les lignées de mastocytes mutées pour KIT ; (ii) l’utilisation de sonidegib (inhibiteur de la voie Hh) inhibait la prolifération et induisait l’apoptose des mastocytes néoplasiques primaires des patients, et retardait significativement la mort chez les souris ayant une mastocytose agressive KITD816V+. Pour confirmer la capacité de l’haploinsuffisance de GLI3 à induire les tumeurs, nous avons montré que les mastocytes dérivés des souris GLI3Xt±, modèle murin du syndrome de Greig, transduits avec le vecteur KIT-D816V, avaient un fort potentiel prolifératif par rapport aux témoins. Ceci, confirme la coopération oncogénique entre les voies Hh et KIT. De plus, l’expression ectopique de GLI3R induisait la mort des mastocytes, confirmant son rôle de gène suppresseur de tumeur dans le mastocyte.

Dans un contexte syndromique particulier, un phénotype rare de mastocytose, a révélé un nouveau mécanisme impliqué dans la physiopathologie des mastocytoses agressives en général et a permis d’identifier une nouvelle cible thérapeutique.