Les mélanomes primitifs muqueux (MPM) sont plus rares que les mélanomes cutanés, mais aussi plus graves. Ils sont habituellement réfractaires aux approches thérapeutiques conventionnelles, régulièrement exclus des grands essais thérapeutiques, et peu sensibles aux thérapies ciblées actuelles en raison d’un profil génétique particulier, encore largement méconnu. Les MPM restent ainsi pour l’essentiel des cancers « orphelins ». L’identification de cibles thérapeutiques et l’accessibilité à des thérapies ciblées existantes, en développement ou à venir permettraient d’améliorer leur pronostic. L’objectif de ce travail était de décrire, à l’aide d’un large panel de gènes, la prévalence des principales mutations dans une cohorte de MPM basée sur la population d’une région française.

Tous les cas incidents (n=56) de MPM survenus chez des habitants de Champagne-Ardenne entre le 01/01/2004 et le 31/12/2014 et recensés par l’Observatoire des mélanomes en Champagne-Ardenne (OMECHA) ont été inclus. Après sélection de blocs en paraffine et extraction d’ADN (Maxwell), 23 échantillons d’ADN ont été inclus selon des critères qualitatifs. Des librairies d’ADN d’un panel de 275 gènes sélectionnés pour leur impact dans la cancérogenèse (Comprehensive Cancer Panel, Qiagen) ont été séquencées (NextSeq, Illumina).

Parmi les 23 patients inclus, le sexe ratio était de 0,2 (4 hommes et 19 femmes), et l’âge moyen de 70 ans (±12). Concernant l’analyse en séquençage nouvelle génération, la densité de clusters était de 378K/mm², et les données avec QC 30 de 69 %. Le nombre total de variants était de 765 en moyenne par échantillon (±867), et le nombre de variants potentiellement pathogènes après exclusion des variants introniques et synonymes de 377 (±443). La fréquence de mutations pour les gènes BRAF, NRAS et CKIT était respectivement de 19 %, 14 % et 19 %. Les autres gènes les plus fréquemment mutés étaient NF1 (14 %), SF3B1 (14 %), ATRX (9,5 %), TSC1 (9,5 %). Des mutations du gène PTCH1 (T1195S et P1315L) ont également été mises en évidence (14,3 %).

La caractérisation moléculaire des MPM permet une meilleure compréhension de leurs mécanismes génétiques. Les gènes BRAF, NRAS et KIT sont couramment étudiés dans le MPM. Des mutations de ATRX, SF3B1, TSC1, POLE et NF1 ont aussi été rapportées. PTCH1 est fréquemment muté dans le carcinome basocellulaire et dans le médulloblastome, moins fréquemment dans le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer gastrique, le cancer du pancréas, le cancer bronchique non à petites cellules et le cancer de l’ovaire, mais c’est la 1^re fois, à notre connaissance, que des mutations pathogènes sont identifiées dans les MPM. PTCH1 est un biomarqueur associé à plusieurs thérapies ciblées validées ou en développement, notamment des inhibiteurs de la voie Hedgehog. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques telles que PTCH1 pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques dans le MPM.