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Selective dysregulation of ABC transporters in methotrexate-resistant leukemia T-cells can confer cross-resistance to cytarabine, vincristine and dexamethasone, but not doxorubicin - 12/02/21

Doi : 10.1016/j.retram.2020.09.003 
Narges Aberuyi, Soheila Rahgozar , Elnaz Pourabutaleb, Kamran Ghaedi
 Department of Cell and Molecular Biology & Microbiology, Faculty of Biological Science and Technology, University of Isfahan, Iran 

Corresponding author at: Department of Cell and Molecular Biology & Microbiology, Faculty of Biological Science and Technology, University of Isfahan, Hezar jarib Street, Isfahan, Iran.Department of Cell and Molecular Biology & MicrobiologyFaculty of Biological Science and TechnologyUniversity of IsfahanHezar jarib StreetIsfahanIran

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Abstract

Pediatric acute lymphoblastic leukemia (pALL) includes 75 % of childhood leukemias, and methotrexate (MTX) is one of the most effective chemotherapy agents prescribed for pALL treatment. The aim of this study was to establish and characterize an MTX-resistant tumor cell model in order to study the mechanism contributing to drug sensitivity loss in pALL. Parental CCRF-CEM cells were treated with a gradual increasing concentration of MTX from 5 nM to 1.28 μM. The resistant subline was then characterized according to the cellular morphology, cellular growth curves and specific mRNA expression changes associated with drug resistance in ALL. Moreover, in vitro cytotoxicity assays were used to analyze cells relative responsiveness to a set of clinically used anti-ALL chemotherapy drugs. The morphological changes observed in the new R-CCRF-CEM/MVCD subline were associated with dysregulation of the EMT-related genes, Twist1 and CDH1. Cells demonstrated downregulation of ABCC1 and the overexpression of ABCA2, ABCA3, and ABCB1 membrane transporters. However, short treatment of the sensitive and parental cell line with MTX did not affect the expression profiles of the former ABC pumps. Moreover, R-CCRF-CEM/MVCD cells demonstrated cross-resistance to cytarabine (cytosine arabinoside, ara-C), vincristine, and dexamethasone, but not doxorubicin. The induced cross-resistance to specific chemotherapy drugs may possibly be attributed to selective dysregulation of the ABC transporters and EMT-related genes. These data may pave the way for the development of new cancer therapeutic strategies.

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Keywords : Acute lymphoblastic leukemia, Multidrug resistance, Methotrexate, Subline, Chemotherapy drugs


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