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A common TMPRSS2 variant has a protective effect against severe COVID-19 - 02/03/22

Doi : 10.1016/j.retram.2022.103333 
Alessia David a, , Nicholas Parkinson b, Thomas P Peacock c, Erola Pairo-Castineira b, Tarun Khanna a, Aurelie Cobat d, e, f, Albert Tenesa b, Vanessa Sancho-Shimizu g, h,

GenOMICC Consortium⁎⁎

  See Appendix 1.

ISARIC4C Investigators⁎⁎⁎

  See Appendix 2.

Jean-Laurent Casanova d, e, f, i, Laurent Abel d, e, f, Wendy S. Barclay c, J.Kenneth Baillie b, j, Michael JE Sternberg a
a Centre for Integrative System Biology and Bioinformatics, Department of Life Sciences, Imperial College London, London, SW7 2AZ, UK 
b Roslin Institute, University of Edinburgh, Easter Bush, Edinburgh, EH25 9RG, UK 
c Department of Infectious Diseases, Imperial College London, London, W2 1PG, UK 
d St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, The Rockefeller University, New York, NY 10065, USA 
e Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163, Necker Hospital for Sick Children, Paris, EU France 
f University of Paris, Imagine Institute, Paris, EU France 
g Department of Paediatric Infectious Diseases & Virology, Imperial College London, London, UK 
h Centre for Paediatrics and Child Health, Faculty of Medicine, Imperial College London, London, UK 
i Howard Hughes Medical Institute, New York, NY, USA 
j Intenstive Care Unit, Royal Infirmary of Edinburgh, 54 Little France Drive, Edinburgh, EH16 5SA, UK 

Corresponding author.

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Abstract

Background

The human protein transmembrane protease serine type 2 (TMPRSS2) plays a key role in SARS-CoV-2 infection, as it is required to activate the virus’ spike protein, facilitating entry into target cells. We hypothesized that naturally-occurring TMPRSS2 human genetic variants affecting the structure and function of the TMPRSS2 protein may modulate the severity of SARS-CoV-2 infection.

Methods

We focused on the only common TMPRSS2 non-synonymous variant predicted to be damaging (rs12329760 C>T, p.V160M), which has a minor allele frequency ranging from 0.14 in Ashkenazi Jewish to 0.38 in East Asians. We analysed the association between the rs12329760 and COVID-19 severity in 2,244 critically ill patients with COVID-19 from 208 UK intensive care units recruited as part of the GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) study. Logistic regression analyses were adjusted for sex, age and deprivation index. For in vitro studies, HEK293 cells were co-transfected with ACE2 and either TMPRSS2 wild type or mutant (TMPRSS2V160M). A SARS-CoV-2 pseudovirus entry assay was used to investigate the ability of TMPRSS2V160M to promote viral entry.

Results

We show that the T allele of rs12329760 is associated with a reduced likelihood of developing severe COVID-19 (OR 0.87, 95%CI:0.79–0.97, p = 0.01). This association was stronger in homozygous individuals when compared to the general population (OR 0.65, 95%CI:0.50–0.84, p = 1.3 × 10−3). We demonstrate in vitro that this variant, which causes the amino acid substitution valine to methionine, affects the catalytic activity of TMPRSS2 and is less able to support SARS-CoV-2 spike-mediated entry into cells.

Conclusion

TMPRSS2 rs12329760 is a common variant associated with a significantly decreased risk of severe COVID-19. Further studies are needed to assess the expression of TMPRSS2 across different age groups. Moreover, our results identify TMPRSS2 as a promising drug target, with a potential role for camostat mesilate, a drug approved for the treatment of chronic pancreatitis and postoperative reflux esophagitis, in the treatment of COVID-19. Clinical trials are needed to confirm this.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : SARS-CoV-2, COVID-19, TMPRSS2, Targeting the host to prevent COVID19 severity


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Vol 70 - N° 2

Article 103333- mai 2022 Retour au numéro
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  • A potential role of preexisting inflammation in the development of acute myelopathy following CAR T-cell therapy for diffuse large B-cell lymphoma
  • David Beauvais, Adeline Cozzani, Anne-Sophie Blaise, Anne-Sophie Moreau, Pauline Varlet, Silvia Gaggero, Enagnon Kazali Alidjinou, Quentin Vannod-Michel, Franck Morschhauser, Myriam Labalette, Ibrahim Yakoub-Agha, Suman Mitra

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